2017年8月，諾華的Kymriah成為了全球首個(gè)獲批上市的CAR-T療法，從此這款療法的使用情況和商業(yè)化備受關(guān)注。然而，自上市以來(lái)，Kymriah的銷(xiāo)售額2018年前三個(gè)季度的銷(xiāo)售額僅為4800萬(wàn)元[3]。諾華公司曾表示，生產(chǎn)問(wèn)題阻礙了CAR-T療法Kymriah的商業(yè)推廣，他們一直在不斷改善制造工藝，希望實(shí)現大部分生產(chǎn)流程的自動(dòng)化。
全球首個(gè)上市CAR-T藥物商業(yè)化碰壁，讓很多人意識到了優(yōu)化制造工藝的重要性。2018年12月，國內江南大學(xué)戴曉峰教授和解放軍總醫院韓為東教授聯(lián)名在著(zhù)名期刊《生物技術(shù)進(jìn)展》（Biotechnology Advances）上發(fā)表了一篇與CAR-T制造相關(guān)的論文[1]，文中倡議使用封閉式自動(dòng)化系統，并列舉了當前市場(chǎng)上走在全球前沿的三個(gè)技術(shù)平臺，包括國內生物技術(shù)公司博雅控股集團旗下TG醫療（ThermoGenesis）自主研發(fā)的CAR-TXpress?平臺、德國美天旎生物的CliniMACS? Prodigy和瑞士Lonza與Octane Biotech合作開(kāi)發(fā)自動(dòng)生物反應器Co-coon?。
制造問(wèn)題是整個(gè)行業(yè)的挑戰
事實(shí)上，生產(chǎn)障礙不是諾華一個(gè)企業(yè)遇到的問(wèn)題，而是整個(gè)行業(yè)面臨的挑戰。CAR-T療法由病人的免疫細胞制成，需要在體外通過(guò)基因工程技術(shù)使其表達能夠鎖定腫瘤細胞的受體，也就是給這些細胞裝上“雷達”，使其能夠識別腫瘤細胞，最后消滅腫瘤細胞。
然而， CAR-T制造過(guò)程非常復雜，需要從病人身上取出血液，冷鏈保存并運送到制造中心，然后在實(shí)驗室里重新編程和制造，再運送回病人體內進(jìn)行輸液。所有這些環(huán)節都要在盡可能短的時(shí)間內完成，以保證細胞的質(zhì)量。
CAR-T制造難題帶來(lái)的影響十分顯著(zhù)，例如在CAR-T療法Kymriah治療急性淋巴細胞白血病和淋巴瘤的研究中，7%~9%的患者由于生產(chǎn)失敗而沒(méi)能接受CAR-T細胞注射[2]。
CAR-T細胞制造面臨的另一個(gè)挑戰是活細胞的比例。在諾華的案例中，雖然他們已經(jīng)能夠生產(chǎn)足夠量的重編程細胞來(lái)制造Kymriah，但與CAR-T細胞一起出現的還有失去活性的衰老細胞，這些細胞改變了Kymriah中活細胞的百分比，導致最終產(chǎn)品不符合標準。
事實(shí)上，這些只是CAR-T制造過(guò)程中面臨的問(wèn)題之一。由于CAR-T生產(chǎn)原料的多樣性和現有的各種培養技術(shù)，基因修飾T細胞最終的質(zhì)量變化仍然是一個(gè)有待解決的重要問(wèn)題。標準化CAR-T制造成為了重要課題。
自動(dòng)化制造勢在必行
戴曉峰教授和韓衛東教授在最新論文中指出，從細胞制備、篩選、培養、擴展、轉導到配方，自動(dòng)化在標準化生產(chǎn)過(guò)程中有著(zhù)特殊的用途。我國頒布的《細胞治療產(chǎn)品研究與評價(jià)技術(shù)指導原則（試行）》也指出，細胞治療研究者應不斷優(yōu)化制備工藝，減少物理、化學(xué)或生物學(xué)作用對細胞的特性產(chǎn)生非預期的影響，盡量達到自動(dòng)化、全封閉的生產(chǎn)。
根據外媒FiercePharma網(wǎng)站報道[3]，諾華正在努力解決制造問(wèn)題，不斷改進(jìn)制造工藝以提高效率和減少產(chǎn)品的差異性。諾華方面還表示，他們正在追求CAR-T制造過(guò)程的自動(dòng)化以增加一致性，同時(shí)確保一個(gè)安全和高質(zhì)量的最終產(chǎn)品。同樣，擁有全球第二款獲批上市CAR-T療法的吉利德旗下的Kite公司同樣追求自動(dòng)化制造，并且專(zhuān)注于新一代自動(dòng)化制造系統。
CAR-T細胞制造自動(dòng)化已經(jīng)成為了趨勢。目前，已經(jīng)有一些公司建立了自動(dòng)化CAR-T細胞制造平臺，其中不乏國內企業(yè)。從戴曉峰教授和韓為東教授的新論文中獲悉，中國生物技術(shù)公司博雅控股集團建立了一個(gè)集臨床級細胞分離、純化、培養、洗滌和配方于一體的CAR-TXpress?平臺，這是一種緊湊的單元操作裝置。
2017年7月，博雅控股集團旗下美股上市公司賽斯卡醫療（Cesca ）重組了自動(dòng)化設備事業(yè)部，成立了全新的ThermoGenesis（簡(jiǎn)稱(chēng)TG醫療）。目前TG醫療不僅已經(jīng)完成了CAR-TXpress?平臺的建設工作，還完成了這一平臺的一些核心自動(dòng)化設備的FDA主文件備案，以便于細胞治療技術(shù)臨床開(kāi)發(fā)機構在申報其臨床試驗新藥申請(IND)中直接引用。今年TG醫療開(kāi)始面向市場(chǎng)推出這一技術(shù)平臺的相關(guān)產(chǎn)品系列。
同時(shí)，戴曉峰教授和韓為東教授還在文章中列出了德國企業(yè)和瑞士企業(yè)的相關(guān)技術(shù)平臺。
德國美天旎生物自主研發(fā)的CliniMACS? Prodigy是一個(gè)集細胞分選、擴增、轉導、培養等多功能于一身的高度自動(dòng)化臨床級別細胞制備平臺，提供一種由多個(gè)功能模塊組成的一體化系統。但其使用受到一些缺點(diǎn)的限制，例如成本高，長(cháng)時(shí)間細胞培養期間其他功能部分不可用，以及需要定制供應商設計軟件。
瑞士企業(yè)Lonza與Octane Biotech合作開(kāi)發(fā)自動(dòng)生物反應器Co-coon?被稱(chēng)為GMP-in-a-box系統，這是一個(gè)由多個(gè)一體化單元組成的高通量系統，可以通過(guò)可定制規模的高通量方式并行處理源細胞。
新挑戰帶來(lái)新機遇
隨著(zhù)自動(dòng)化、封閉式技術(shù)的發(fā)展，合同定制開(kāi)發(fā)與生產(chǎn)制造（CDMO）服務(wù)模式提高了細胞制造能力，使得細胞制造逐漸走向成熟[4]。CDMO模式致力于解決細胞制造面臨的問(wèn)題，優(yōu)化制造工藝、提高效率和產(chǎn)能，以及降低成本，這為CAR-T開(kāi)發(fā)機構的發(fā)展帶來(lái)了新機會(huì )。通過(guò)與CDMO合作，生物制藥公司可以不進(jìn)行集中生產(chǎn)也能推出產(chǎn)品。
2018年7月，諾華與CELLforCURE公司達成CAR-T制造的合作協(xié)議，這也是歐洲地區金額最大的一樁細胞和基因療法相關(guān)的CDMO合作協(xié)議[5]。據悉，諾華同樣也專(zhuān)注于亞洲市場(chǎng)，并在日本采購了CDMO服務(wù)[6]。諾華正積極尋求通過(guò)外部合作伙伴和內部生產(chǎn)基地來(lái)增加制造能力的選擇。
2018年國內市場(chǎng)也開(kāi)始出現了CAR-T療法的CDMO服務(wù)模式，例如博雅控股集團通過(guò)旗下位于天津的英科賽爾（IncoCell）在亞太地區推動(dòng)CAR-T細胞制造的CDMO服務(wù)，致力于利用CAR-TXpress?平臺幫助更多的CAR-T療法走向成功。隨著(zhù)CDMO模式的興起，CAR-T療法迎來(lái)了發(fā)展的新契機。
參考資料：
[1] Standardizing CAR-T therapy: Getting it scaled up
[2] In CAR-T, manufacturing a hurdle Novartis has yet to clear
[3] Novartis, still struggling with Kymriah manufacturing, is providing some out-of-spec doses to patients who ask
[4] Placing your CAR-T bets
[5] French CDMO to Make Kymriah as Part of Novartis CAR-T Strategy
[6] Novartis constructing $92m CAR-T plant as Kymriah arrives in EU
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