迄今為止，美國和歐盟已經(jīng)相繼批準了兩種CAR-T細胞療法，分別是諾華與賓夕法尼亞大學(xué)合作開(kāi)發(fā)的Kymriah?（CTL019），用于治療急性淋巴細胞白血?。ˋLL），以及 吉利德旗下公司Kite制藥開(kāi)發(fā)的Yescarta?，用于治療治療復發(fā)或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）和原發(fā)性縱隔大B細胞淋巴瘤（PMBCL）成人患者。
盡管CAR-T的安全性和有效性已得到很好的驗證，然而，由于產(chǎn)品的異質(zhì)性、制造復雜和缺乏標準化的全球監管，CAR-T仍然是局限于數百名患者的精品療法。
實(shí)現大規模CAR-T生產(chǎn)是提高其可及性的重要課題，為此，標準化各國的CAR-T制造和法規勢在必行且具有挑戰性。
近日，江南大學(xué)的戴曉峰教授和解放軍總醫院的韓為東教授作為共同通訊作者在Biotechnology Advances（SCI一區，IF=11.452）發(fā)表了一篇題為：“Standardizing CAR-T therapy: Getting it scaled up（標準化CAR-T療法：擴大規模）”的文章，圍繞限制CAR-T的生產(chǎn)規模的問(wèn)題，回顧了當下的狀況和挑戰。
標準化CAR-T制造
基因工程T細胞的臨床制備首先需要采集患者外周血單個(gè)核細胞，對其進(jìn)行增殖，然后進(jìn)行基因修飾和擴增，并在輸注前進(jìn)行篩選和/或冷凍保存。鑒于CAR-T生產(chǎn)原料的多樣性和現有的各種培養技術(shù)，修飾T細胞最終的質(zhì)量變化仍然是一個(gè)有待解決的重要問(wèn)題。
CAR-T細胞生產(chǎn)的經(jīng)典工作流程（圖片來(lái)源：Biotechnology Advances）
戴曉峰教授和韓為東教授指出，以下7個(gè)因素的標準化對于大規模CAR-T生產(chǎn)的成功是決定性的：
7個(gè)決定性因素（圖片來(lái)源：Biotechnology Advances）
制造過(guò)程
制造過(guò)程應該追求（1）生產(chǎn)安全且臨床上有效的細胞產(chǎn)品；（2）可擴展性，以便更多的患者可以從這些技術(shù)中受益而不犧牲產(chǎn)品的質(zhì)量和可再生產(chǎn)性。
為了實(shí)現這一目標，文中倡議使用封閉式自動(dòng)化系統和質(zhì)量源于設計（quality-by-design，QbD）理念。
封閉式自動(dòng)化系統
實(shí)施封閉的培養系統是一個(gè)防止產(chǎn)品污染和保持無(wú)菌環(huán)境的可靠策略。為此，可以將關(guān)鍵試劑的生產(chǎn)程序納入一個(gè)封閉系統，或者，建立良好的跟蹤供應鏈和技術(shù)，使原料生產(chǎn)能夠在封閉系統中完成。
從細胞制備、篩選、培養、擴展、轉導到配方，自動(dòng)化在標準化生產(chǎn)過(guò)程中有著(zhù)特殊的用途，目前已經(jīng)有一些公司建立相應的技術(shù)平臺。
幾種CAR-T制造平臺的對比
（圖片來(lái)源：Biotechnology Advances）
- 中國生物技術(shù)公司博雅控股（BoyaLife）建立一個(gè)集臨床級細胞分離、純化、培養、洗滌和配方于一體的CAR-TXpress?平臺，這是一種緊湊的單元操作裝置。
- 德國美天旎生物（Miltenyi Biotec）自主研發(fā)的CliniMACS? Prodigy是一個(gè)集細胞分選、擴增、轉導、培養等多功能于一身的高度自動(dòng)化臨床級別細胞制備平臺，提供一種由多個(gè)功能模塊組成的一體化系統。
但其使用受到一些缺點(diǎn)的限制，例如成本高，長(cháng)時(shí)間細胞培養期間其他功能部分不可用，以及需要定制供應商設計軟件。
- 瑞士CDMO巨頭Lonza與Octane Biotech合作開(kāi)發(fā)自動(dòng)生物反應器Co-coon?，這是一個(gè)由多個(gè)一體化單元組成的高通量系統，可以通過(guò)可定制規模的高通量方式并行處理源細胞，被稱(chēng)為GMP-in-a-box系統。
QbD
QbD始于所需的產(chǎn)品質(zhì)量屬性的描述，這直接確定了影響產(chǎn)品安全性和有效性的特征和相關(guān)參數，并為量化參數變異創(chuàng )造了設計空間。通過(guò)將科學(xué)知識和風(fēng)險分析整合到制造過(guò)程的開(kāi)發(fā)中，QbD可識別合適的操作信封（envelope），并且可通過(guò)知識的增加進(jìn)行迭代修改，從而生產(chǎn)高質(zhì)量的產(chǎn)品。
鑒于CAR-T產(chǎn)品的異質(zhì)性和產(chǎn)品質(zhì)量的不確定性，如何將細胞群的可測量分子和細胞特征與產(chǎn)品質(zhì)量聯(lián)系起來(lái)，將決定CAR-T制造與QbD的成功與否。
原料
CAR-T的原料是高度可變的患者細胞，通常來(lái)自接受放化療的患者，這決定了細胞中可能包含不同水平的抑制因子或對刺激具有抗性的T細胞亞群。這些因素對確定制造過(guò)程的可重復性造成挑戰。
目前，兩種策略可以解決這一挑戰。首先，從T細胞中除去抑制元件。已經(jīng)報道了通過(guò)幾種方法去除這些抑制元件后T細胞培養物的改善結果，例如：（1）通過(guò)同時(shí)使用兩種細胞表面標志物CD44和CD137分離抗腫瘤CD4 T細胞，耗盡抑制性調節性T細胞群（Treg細胞）；（2）使用涂有抗CD3和抗CD28的大磁珠與適用于袋子的大磁鐵，這代表了一種將隔離和刺激結合在一起的強大的制造工藝。
其次，起始原料使用定義的T細胞子集。特定的T細胞亞群，即記憶干細胞，被證明可以提供改善的臨床效果并被認為是良好的起始原料。例如，針對巨細胞病毒或Epstein-Barr病毒的內源性抗原反應性記憶T細胞已被用作基因工程的來(lái)源T細胞，因為具有抗原特異性的記憶T細胞有利于預防病原體，因為它們在淋巴細胞清除和CAR-T后防止病毒再激活方面具有良好的效果。
病毒載體
病毒載體用于將CAR轉導入T細胞的過(guò)程，被認為是美國CAR-T細胞制造過(guò)程的關(guān)鍵原料。與高度異質(zhì)和個(gè)性化的血液樣本和CAR-T細胞終產(chǎn)品不同，病毒載體可以大量生產(chǎn)并在-80°C下穩定儲存4至9年。
通常，批量生產(chǎn)用于細胞療法的病毒載體的時(shí)間超過(guò)2周，其中大部分時(shí)間花費在產(chǎn)生足夠量的細胞上。細胞培養擴增數天至適當的數量，然后進(jìn)行質(zhì)粒轉染，生產(chǎn)病毒載體。病毒載體應該具有阻止它們重新獲得復制能力的特征。密碼子優(yōu)化的Gag/Pol可最大限度地減少載體組分之間的同源性，自我滅活長(cháng)末端重復序列，去除所有不必要的序列和輔助基因，這些都是用于預防這一問(wèn)題的規范設計。
轉染后48小時(shí)內，表達CAR的病毒載體可從培養基中收獲，通過(guò)交換培養基可以收獲多批病毒載體。在過(guò)濾生產(chǎn)細胞和碎片后，病毒載體通過(guò)一系列下游處理進(jìn)行純化，并使用儲存緩沖液進(jìn)行富集。
載體質(zhì)量包括無(wú)菌和純度（即缺乏包裝細胞）、效力、同一性和滴度，對于最終CAR-T產(chǎn)物的成功至關(guān)重要，為此，需要在受控條件下、在GMP設施中以最小的開(kāi)放處理制造，以及隨后的一系列安全性測試以確保每批載體產(chǎn)品符合用于T細胞轉導之前的標準。
根據FDA指南，安全性測試涉及“細胞特性測試”，其通過(guò)一系列表型和/或生物化學(xué)檢測來(lái)評估細胞特性和異質(zhì)性?！靶軠y試”評估CAR-T產(chǎn)品的功能；“活力測試”定量細胞活力；“無(wú)菌測試”驗證細胞沒(méi)有被外來(lái)物質(zhì)污染，如細菌、真菌、支原體和病毒；“純度測試”確保產(chǎn)品不含殘留的宿主細胞和質(zhì)粒DNA，并免除與工藝相關(guān)的雜質(zhì)； “一般安全性測試”評估最終產(chǎn)品的臨床應用的安全性，以及隨后在給藥前應用于解凍冷凍細胞的“批次釋放測試”。
當細胞轉導中使用整合病毒載體時(shí)，需要進(jìn)行檢查細胞和培養基中復制型逆轉錄病毒/慢病毒（RCRs/RCLs）是否存在的額外測試，以幫助確定最終CAR-T產(chǎn)品對患者輸液的安全性。細胞轉導的載體選擇和優(yōu)化對于降低大規模CAR-T制造的最終產(chǎn)品的可變性和最大化效率至關(guān)重要。常用載體是基于γ逆轉錄病毒和慢病毒的復制缺陷型載體系統。慢病毒載體保留了感染非分裂細胞的能力，因此具有增加的轉導效率。第三代微小慢病毒載體由于其體積大大減?。ㄓ梢唤MHIV基因構建）和安全性增強（在載體生產(chǎn)細胞之外無(wú)功能）而獲得進(jìn)一步青睞。
當使用病毒載體時(shí)，應監測生產(chǎn)、收集和純化步驟，并提供有關(guān)提供載體的制造商的詳細信息。所有整合載體的一個(gè)潛在問(wèn)題是通過(guò)將載體DNA整合到宿主細胞癌基因附近引起的插入誘變。在這方面，慢病毒載體優(yōu)于γ逆轉錄病毒載體，因為它們的整合模式有利于遠離基因啟動(dòng)子的位點(diǎn)。其他因素如編碼轉基因、啟動(dòng)子、細胞類(lèi)型和適應癥也與插入誘變相關(guān)。
如果載體產(chǎn)物中存在RCR/RCL，則可以增加致癌潛力。因此，在整個(gè)載體制造過(guò)程和載體修飾細胞產(chǎn)物的多個(gè)階段，需要進(jìn)行RCR/RCL的嚴格測試。
FDA建議對使用病毒載體的細胞和基因治療進(jìn)行長(cháng)期安全性評估。例如，一項美國試驗已經(jīng)在進(jìn)行，對接受CTL019治療的患者進(jìn)行15年隨訪(fǎng)（NCT02445222），其主要目標是監測與使用病毒載體相關(guān)的延遲不良事件。
非病毒載體
基于mRNA、DNA和轉座子/轉座酶的電穿孔系統已經(jīng)顯示出能有效轉導T細胞的前景，這解決了有關(guān)病毒載體使用的一些問(wèn)題，例如安全性問(wèn)題、大規模制造和復雜的操作步驟。
當使用非病毒方法進(jìn)行轉導時(shí)，應嚴格控制mRNA或DNA質(zhì)粒的質(zhì)量，試劑應為臨床級，并且電穿孔裝置應適用于臨床。
然而，非病毒轉座子系統可能需要長(cháng)時(shí)間離體擴增以使CAR+ T細胞達到治療劑量，這在很大程度上限制了它們的臨床應用。目前，已經(jīng)提出了幾個(gè)解決這個(gè)問(wèn)題的方法。例如，非病毒睡美人（SB）轉座的CAR基因來(lái)自極小化DNA載體（即小環(huán)）而非傳統SB質(zhì)?？梢燥@著(zhù)提高穩定的基因轉移率和細胞活力，以滿(mǎn)足臨床CAR+ T細胞對產(chǎn)量的要求。
輔助試劑
在離體操作過(guò)程中所使用的試劑，例如抗體、細胞因子、血清或固體支持物如珠子，其質(zhì)量可能顯著(zhù)影響CAR-T終產(chǎn)品的安全性、純度和效力。
所有試劑必須遵循USP關(guān)于輔助材料的建議。特別重要的是，鑒于制造過(guò)程的高度可變性，應限制使用天然來(lái)源的物質(zhì)。例如，培養基應該是無(wú)血清的，以降低被牛海綿狀腦?。˙SE）或病毒污染的風(fēng)險，如果不可能的話(huà)，應該提供證實(shí)血清必要性的文件。同樣，推薦使用其他添加劑，如細胞因子和抗生素，以便去除。如果都不適用，那么它們應該被精確地化學(xué)定義，具有臨床等級，并且沒(méi)有內毒素和偶然污染。
這些添加的組件需要有效且穩定地協(xié)同工作以形成集成的試劑系統，理想的情況下，該制備系統使得制造過(guò)程足夠穩健，以生產(chǎn)患者來(lái)源的合格細胞產(chǎn)品。
質(zhì)量控制
CAR-T產(chǎn)品的安全性、純度、特性和效力構成了其關(guān)鍵質(zhì)量屬性。鑒于其高度異質(zhì)性和復雜的制造程序，個(gè)體化療法對這些屬性的要求遠遠高于普通的醫藥產(chǎn)品。因此，CAR-T產(chǎn)品必須接受許多質(zhì)量控制分析，以滿(mǎn)足所有發(fā)布的標準和良好生產(chǎn)規范（GMP）指南。
轉導效率
轉導效率（CAR陽(yáng)性T細胞的百分比）是決定CAR-T細胞體內效應的重要參數。目前的指南要求通過(guò)流式細胞儀或等效途徑確定轉導效率，但沒(méi)有明確規定該參數的閾值。
理論上，通過(guò)將抗生素抗性基因摻入CAR載體，然后使用相應的抗生素選擇陽(yáng)性細胞，來(lái)生產(chǎn)純CAR陽(yáng)性T細胞是可行的。然而，由于其對CAR-T產(chǎn)品施加的復雜安全問(wèn)題，不適用于臨床應用。
因此，仍然未確定細胞產(chǎn)品中是否存在最佳輸注的CAR-T細胞群，這需要科學(xué)界發(fā)現和制定可行的標準，以及政府當局發(fā)布控制轉導效率的相應指南。
生物學(xué)效力
CAR-T細胞的生物學(xué)效力需要在輸注前確定，常用指標是CAR-T細胞的裂解活性。免疫檢查點(diǎn)，如PD-1和CTLA-4，已經(jīng)表明能抑制CAR-T細胞的效力，但未包含在指南中已確定的效力控制閾值。
由于離體和體內CAR-T效力之間存在差異，并且CAR-T細胞進(jìn)行的修飾增加了釋放測試的復雜性，因此有必要制定標準方案來(lái)全面評估CAR-T細胞的體外生物學(xué)功能：確定改變CAR-T細胞生物學(xué)效力的分子的表達水平，并且建立公認的通用技術(shù)來(lái)控制CAR-T細胞的生物學(xué)效力。
毒性
毒性是CAR-T產(chǎn)品臨床應用的重要考慮因素。研究人員應提供全面而詳細的毒性評估標準，包括毒性等級分類(lèi)（'on-target'，'on-target, o? tumor'，'o?-target'）和為每個(gè)等級制定精心設計的策略。
除了詳細說(shuō)明質(zhì)量控制中的毒性外，在進(jìn)行CAR-T治療時(shí)，還應考慮患者護理，如制備免疫抑制藥物以預防細胞因子釋放綜合征的發(fā)生和其他嚴重的不良反應。
與傳統醫療產(chǎn)品相比，CAR-T細胞的質(zhì)控過(guò)程在可用材料的數量和測試的時(shí)間點(diǎn)選擇方面有更多限制。由于這些產(chǎn)品在輸注或冷凍保存之前的保質(zhì)期有限，因此還必須及時(shí)進(jìn)行測試。
自動(dòng)化
自動(dòng)化有助于標準化質(zhì)量控制方案（protocol）：
自動(dòng)染色、采集和分析過(guò)程將有益于培養細胞群的流式細胞儀分析，例如使用MACSQuant分析儀和分析工具；
自動(dòng)獲取和分析流量數據可以幫助快速生成標準化報告并顯著(zhù)減少工作量，例如LIMS（實(shí)驗室信息和管理系統）；
實(shí)施自動(dòng)跟蹤和批量記錄，可以促進(jìn)質(zhì)量控制，其中有效的跟蹤需要涵蓋整個(gè)制造過(guò)程，即從開(kāi)始材料采樣到患者輸注。在制程（in-process）和質(zhì)量控制系統的緊密連接中，建立自動(dòng)批量記錄是必要的，這允許在每個(gè)制造過(guò)程結束時(shí)推廣高度標準化的個(gè)性化方案，從而比較不同生產(chǎn)地點(diǎn)和不同流程的質(zhì)量控制數據，促進(jìn)我們對細胞產(chǎn)品的理解。
然而，盡管目前有許多選擇可以實(shí)現CAR-T（“制造過(guò)程”）的某些步驟的自動(dòng)化，但是使整個(gè)過(guò)程自動(dòng)化的設備相對較少。因此，為了創(chuàng )造最小化人為干預和易于使用的封閉環(huán)境，開(kāi)發(fā)覆蓋整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程的制造系統是必要且具有挑戰性的。此外，關(guān)于細胞樣品自動(dòng)分析的監管協(xié)議能使自動(dòng)化制程中的決策成為可能，從而實(shí)現細胞治療產(chǎn)品的自動(dòng)化質(zhì)量控制，但目前仍然缺乏。
總之，質(zhì)量控制對CAR-T療法的成功至關(guān)重要，需要建立一個(gè)由公認的指導方針監管的標準化質(zhì)量控制框架，并且開(kāi)發(fā)盡可能少的外部干預的自動(dòng)化設備，以幫助實(shí)現這一目標。
治療后免疫監測
與傳統的現成藥物不同，穩健監測過(guò)繼轉移后的CAR-T細胞對于其生物活性的闡明和改進(jìn)至關(guān)重要。目前的監測重點(diǎn)是評估CAR-T細胞頻率和表型，內源性免疫反應的變化，炎癥細胞因子水平，腫瘤抗原表達和微環(huán)境。
CAR-T的大規模應用和患者隨訪(fǎng)涉及高通量和多重分析技術(shù)，包括TCR測序，基因表達平臺，多重質(zhì)譜細胞計數方法和多通道微珠免疫測定。腫瘤PET成像等新興方法尚未應用于CAR-T細胞反應的評估，但或許能通過(guò)追蹤免疫細胞為CAR-T治療后患者反應的理解增添新的內容。
在全球范圍內，標準化和協(xié)調監測分析可以使結果在不同地點(diǎn)的機構、公司和醫院之間具有可比性，從而產(chǎn)生大量免疫監測信息，有助于推動(dòng)CAR-T領(lǐng)域的進(jìn)一步發(fā)展。
政府監管
迄今為止，全球已經(jīng)注冊了近300項CAR-T臨床試驗（不包括試驗終止或撤銷(xiāo)），美國有107項試驗，中國有130項（根據www.clinicaltrials.gov）。鑒于獨特的功能和來(lái)源，任何傳統的'off-the-shelf（現成）'藥物都無(wú)法代表CAR-T產(chǎn)品。無(wú)論是基因還是細胞療法，都必須遵循它們的任何指導方針和行政管理規范，特別是發(fā)布的關(guān)于CAR-T細胞文件。
美國
在美國，FDA將CAR-T細胞分類(lèi)為351種生物產(chǎn)品，并通過(guò)“Considerations for the design of early-phase clinical trials of cellular and gene therapy products”和“Guidance for industry: preclinical assessment of investigational cellular and gene therapy products”對其進(jìn)行監管。
此外，CAR-T產(chǎn)品應遵循指南“Guidance for FDA reviewers and sponsors: content and review of chemistry, manufacturing and control (CMC) information for human somatic cell therapy investigational new drug applications (INDs)”和“Guidance for FDA reviewers and sponsors: content and review of chemistry, manufacturing and control (CMC) information for human gene therapy investigational new drug appli- cations (INDs)”，其中詳細說(shuō)明CAR-T細胞的制造、過(guò)程控制、釋放測試和質(zhì)量控制。
為了加速醫療產(chǎn)品開(kāi)發(fā)并向需要它們的患者提供更有效的治療，美國政府于2016年12月發(fā)布了“21世紀治愈法案（21st Century Cures Act）”，以簡(jiǎn)化藥物和設備審批流程，并更快地提供臨床治療，美國政府已在9年內授權5億美元用于幫助FDA實(shí)施該法律。在此基礎上，建立了新的加速產(chǎn)品開(kāi)發(fā)計劃，包括“再生醫學(xué)高級治療（RMAT）”和“突破性醫療器械項目”，該計劃為符合涵蓋范圍的生物制品或設備（包括CAR-T和CAR-T相關(guān)設備）提供了新的加急選擇。
歐洲
在歐洲，醫療管理由歐洲藥品管理局（EMA）監管，適用于CAR-T產(chǎn)品監管的指南是2012年最終確定的“Guideline on quality, non-clinical and clinical aspects of medicinal products containing genetically modi?ed cells”，它定義了科學(xué)原理，為開(kāi)發(fā)和評估含有經(jīng)授權的人類(lèi)使用的基因修飾細胞的醫藥產(chǎn)品提供指導，重點(diǎn)放在細胞產(chǎn)品的質(zhì)量、安全性和有效性上。此外，CAR-T細胞的制造應遵循先進(jìn)治療藥品（第1394/2007號）的規定以及基因轉移醫藥產(chǎn)品的質(zhì)量、臨床前和臨床方面的指導（CPMP/BWP/3088/99）。
與FDA發(fā)布的指導原則不同，EMA有專(zhuān)門(mén)的文件來(lái)規范作為醫療產(chǎn)品的基因修飾細胞。
中國
標準化和自動(dòng)化制造代表了具有更高安全性、更便宜的產(chǎn)品，因此在發(fā)展中國家實(shí)施CAR-T產(chǎn)品的規范性規定尤其有利且具有實(shí)際意義，因為它們通常較少設有自動(dòng)化的“個(gè)體化車(chē)間”。
在我國，有助于規范CAR-T產(chǎn)品臨床研究的第一個(gè)指南是國家衛計委于1993年發(fā)布的《人的體細胞治療及基因治療臨床研究質(zhì)控要點(diǎn)》。
后來(lái)，國家食品藥品監督管理總局（NMPA）發(fā)布了一系列基因和細胞療法的監管準則。2003年，NMPA發(fā)布了《人基因治療研究和制劑質(zhì)量控制技術(shù)指導原則》，其中定義了臨床試驗中考慮的醫療產(chǎn)品的基本要求，并將遺傳修飾的細胞和攜帶功能基因的載體指定為醫療產(chǎn)品。NMPA在同一年發(fā)布的另一條適用于CAR-T產(chǎn)品的指南是《人體細胞治療研究和制劑質(zhì)量控制技術(shù)指導原則》。
此外，CAR-T產(chǎn)品還受到應用于臨床試驗的藥物通用指南的監管，即由NMPA于2003年8月發(fā)布的《臨床試驗用藥物生產(chǎn)質(zhì)量管理規范》。監管干細胞臨床試驗的指南 ，即“限制臨床應用醫療技術(shù)”，由國家衛計委于2015年發(fā)布。NMPA于2017年12月22日發(fā)布了《細胞治療產(chǎn)品研究與評價(jià)指導原則》（試行，第216號，2017年）。
盡管已經(jīng)發(fā)布不少法規，但為了安全性的考慮，CAR-T細胞還有一些獨特的特征需要受到監管，而目前我國的任何監管指南都沒(méi)有涵蓋這些特征，如轉導效率，預計CAR-T細胞的行政文件規范將在不久的將來(lái)發(fā)布。
為整個(gè)CAR-T行業(yè)制定廣為接受的指南具有挑戰性，因為具有不同表型或生產(chǎn)方法的CAR-T細胞通常會(huì )產(chǎn)生相同的效果。因此，良好的指導方針應保證CAR-T產(chǎn)品的安全性和有效性，使其制造透明化和標準化，并描述生產(chǎn)、制程釋放測試和認證分析的最低和基本標準。
另一方面，一些決定CAR-T產(chǎn)品的效率和安全性的因素，如果沒(méi)有作為政府指導原則發(fā)布，則需要作為建議發(fā)布，以幫助保證和改善CAR-T產(chǎn)品的質(zhì)量。例如，預處理，通常涉及去除抑制抗腫瘤活性的各種抑制因子的非清髓性化學(xué)治療方案，這應該需要考慮在未來(lái)的指南更新中加入。其他因素，如修飾T細胞的活力、表型、無(wú)菌、同質(zhì)性和遺傳穩定性，以及每個(gè)細胞的基因拷貝數也可以在指南作出建議。
目前，部分國家已發(fā)布了CAR-T細胞臨床試驗的國內指南，并且不同國家的監管部門(mén)之間進(jìn)行交換是很常見(jiàn)的，例如在FDA和EMA之間以及FDA和CFDA之間的。
為了實(shí)現全球范圍的臨床試驗，各國的監管指南需要實(shí)現協(xié)調。全球藥品監管機構的九名成員，包括FDA、EMA、加拿大衛生部、巴西ANVISA、印度國家生物制品研究所（INB）、日本衛生福利和勞工/制藥和醫療器械局、韓國食品藥品安全部、新加坡衛生科學(xué)局（HSA）和Swissmedic已召集組建論壇，討論細胞或基因治療監管的最佳監管方案（https://www.i-p-r-f.org/en/working-groups/gene- therapy-workinggroup/）。在制定統一的法規之前，CAR-T產(chǎn)品開(kāi)發(fā)中依舊存在很大的不確定性，這在很大程度上取決于監管機構的主觀(guān)判斷。
微信掃一掃
一對一客戶(hù)服務(wù)
微信一對一客戶(hù)服務(wù)
