2020年初新型冠狀病毒（COVID-19）疫情的爆發(fā)讓人們認識到，在沒(méi)有特效藥的情況下，健康的免疫系統對人們的生存至關(guān)重要。2月中下旬，新冠肺炎病理解剖報告發(fā)表，這種疾病與免疫細胞的關(guān)系更加直觀(guān)：病毒感染導致免疫細胞數量損失，是加重疾病進(jìn)展的原因。
NK細胞、T細胞等是免疫細胞人體健康的防線(xiàn)
人體免疫系統主要有三道防線(xiàn)：第一道防線(xiàn)是物理屏障：由皮膚、粘膜及其分泌物構成，可抵擋大部分的病原體入侵；第二道防線(xiàn)由體液中的殺菌物質(zhì)構成：比如溶菌酶和吞噬細胞，可以清理病毒和被病毒感染的細胞；第三道防線(xiàn)由免疫器官和免疫細胞構成，可對躲過(guò)前兩道防線(xiàn)而入侵人體的病毒等起作用。
健康人體內的T細胞、NK細胞等免疫細胞，構成免疫系統，形成防線(xiàn)，可以大幅提高人體抗病毒的能力。它們在極端情況下，成為一種“應急防御機制”。比如，NK細胞就是重要的抗病毒免疫細胞——它能識別被病毒感染的細胞，快速分泌顆粒酶和穿孔素并且裂解細胞，同時(shí)還能分泌促進(jìn)炎癥因子（如IFN-γ、TNF-α等）引起更廣泛的免疫應答，控制機體病毒的數量；比如T細胞，也可以精準打擊和消滅受感染的細胞。
病毒感染會(huì )導致免疫細胞數量下降
當病毒感染時(shí)，免疫細胞努力保護著(zhù)機體，然而在冠狀病毒面前，免疫細胞的數量以及活性也會(huì )受到影響。2月17日，王福生院士團隊發(fā)布在《柳葉刀》上全世界首例新型冠狀病毒肺炎病理解剖報告中揭示，患者外周血T淋巴細胞數量大大減少，這可能是與疾病嚴重程度和死亡率相關(guān)的關(guān)鍵因素。
2003年爆發(fā)的SARS病毒也是一種冠狀病毒，與COVID-19平行。2004年，《免疫學(xué)雜志》發(fā)表了對SARA患者外周血免疫細胞變化分析的結果，SARS患者的淋巴細胞百分數和絕對數顯著(zhù)下降，尤其是T淋巴細胞大量死亡，細胞免疫功能下降。研究還發(fā)現，SARS具有T細胞、NK細胞、巨噬細胞數量減少、活化受抑等免疫損傷特點(diǎn)，免疫器官?lài)乐厥軗p、淋巴細胞大量耗竭和免疫缺陷可能是SARS患者死亡原因。
這些研究結論再度讓人們意識到：保持免疫細胞的數量和活性，對抵御病毒感染至關(guān)重要。
例如，T淋巴細胞是機體免疫系統內功能最重要的一群細胞，在機體免疫系統對抗病毒感染中起到關(guān)鍵的作用。而無(wú)論是COVID-19還是SARS病毒感染，都會(huì )影響T淋巴細胞的數量，從而影響了人體抵御病毒的能力。
如何推動(dòng)免疫細胞治療臨床應用？
這次新型冠狀病毒的入侵，使得免疫細胞治療的概念又一次升溫。
這兩年，針對癌癥的免疫細胞治療持續火熱，也讓人們看到免疫細胞對人類(lèi)疾病治療的巨大潛力。2017年，兩種CAR-T細胞療法在美國上市，用于治療晚期B細胞白血病和淋巴瘤。兩者都使用了自體免疫細胞來(lái)生產(chǎn)出一種CAR-T細胞，以對抗癌癥。CAR-T細胞療法在那些化療和放療都失敗的晚期B細胞白血病和淋巴癌患者中的療效超過(guò)80%。
當前，對抗新型冠狀病毒肺炎，科學(xué)家也嘗試從免疫細胞療法入手：例如利用NK免疫細胞天然的免疫殺傷能力，幫助機體抵御感染。國內已有《NK細胞治療冠狀病毒感染重癥患者的臨床研究項目》獲批立項，也有聯(lián)合采用NK細胞和間充質(zhì)干細胞來(lái)治療新型冠狀病毒肺炎臨床研究項目登記注冊。
無(wú)論是對抗新冠肺炎還是對抗癌癥，免疫細胞治療發(fā)展的關(guān)鍵都是擁有優(yōu)質(zhì)量的免疫細胞以及規范化的細胞制備流程。
第一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)，是優(yōu)質(zhì)量的免疫細胞。以癌癥治療為例，研究表明，高達30%-50%的癌癥患者不能入選治療方案，或者即使入選了也無(wú)法生產(chǎn)出足量的健康CAR-T細胞用于治療。至于冠狀病毒的感染，研究也證實(shí)，病毒感染會(huì )導致機體免疫細胞數量減少，甚至導致細胞免疫功能下降。因此，要進(jìn)行免疫細胞治療，首先需要獲取優(yōu)質(zhì)的免疫細胞，并且保障這些免疫細胞有足夠的數量。
其次，要有規范化的免疫細胞制備流程或生產(chǎn)工藝。我國《細胞治療產(chǎn)品研究與評價(jià)技術(shù)指導原則（試行）》指出，細胞治療產(chǎn)品的生產(chǎn)過(guò)程應遵從《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范》的基本規范和相關(guān)原則。這些條例、規范與指導原則，對細胞治療產(chǎn)品的生產(chǎn)各個(gè)環(huán)節的管理，以及軟硬件都提出了具體的要求和規定。這些規定，對保證制藥過(guò)程的規范性、穩定性，進(jìn)而保障細胞制品的安全、有效，具有重要意義。
這幾年，隨著(zhù)自動(dòng)化細胞處理技術(shù)的發(fā)展，細胞制品的生產(chǎn)正漸漸從過(guò)去的人工操作時(shí)代轉向自動(dòng)化細胞制造的時(shí)代。自動(dòng)化細胞生產(chǎn)平臺能夠避免人工操作的不穩定性，保障細胞活性，同時(shí)還能提高效率。這對免疫細胞治療產(chǎn)品的規范化生產(chǎn)至關(guān)重要。
自動(dòng)化細胞制造的發(fā)展趨勢，讓國內博雅控股集團旗下的大規模細胞制造平臺CAR-TXpress?受到了廣泛的關(guān)注，這也是解放軍總醫院韓為東教授等在著(zhù)名期刊《生物技術(shù)進(jìn)展》雜志發(fā)文關(guān)注的新一代細胞制造平臺。據悉，國際上已經(jīng)有多家主流細胞治療機構采用這一平臺開(kāi)展細胞治療的研究和臨床應用，基于這一平臺的免疫細胞存儲服務(wù)也已經(jīng)在海內外開(kāi)展，受近年來(lái)流感、病毒等流行疾病的影響，美國的諸多民眾開(kāi)始選擇。
CAR-TXpress?平臺采用了一系列通過(guò)美國FDA510(k)認證的細胞制造和細胞存儲系統。這些全封閉、自動(dòng)化的設備系統，避免了交叉污染的可能。CAR-TXpress?細胞分離過(guò)程與傳統方法也截然不同：它杜絕了任何外部添加的化學(xué)制劑的使用，專(zhuān)利的氣泡分離法可以從復雜的細胞混合物中分離出特定的細胞。業(yè)內專(zhuān)家認為，CAR-TXpress?平臺從細胞分離、制備到存儲等多個(gè)環(huán)節都采用封閉式系統和自動(dòng)化處理科技，避免了人工操作的不穩定和不規范，可以保障免疫細胞的質(zhì)量、數量，免疫細胞制品的安全性和有效性。
展望
免疫細胞治療在癌癥治療上備受關(guān)注，在新冠肺炎的治療上也嶄露頭角。同時(shí)免疫細胞治療的發(fā)展之路，也面臨著(zhù)諸多挑戰，包括制造、監管、定價(jià)等。隨著(zhù)技術(shù)的進(jìn)步，細胞生產(chǎn)周期越來(lái)越短，臨床試驗也能夠提供更強有力的證據證明這種療法的有效性，免疫細胞治療將更加合理化發(fā)展。無(wú)論是對抗冠狀病毒，或是對抗癌癥，免疫細胞治療都將支撐著(zhù)人類(lèi)走向更好的明天。
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