“有兩條不同途徑的療法，正在加速趕奔中國的路上。不過(guò)，在抗癌征程中，CAR-T還需克服副作用、適應實(shí)體瘤、高成本等重重路障?！?/p>
（CAR-T臨床試驗中的患者，絕大多數為淋巴瘤、白血病等疾病患者，這些疾病無(wú)法手術(shù)切除，化療是首選。）
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你愿意花費80萬(wàn)甚至100萬(wàn)美元，來(lái)挽回生命嗎？對于難以治愈的癌癥患者，是時(shí)候思考這一選擇了。
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2018年3月13日，南京傳奇生物的CAR-T療法獲得原國家食藥監總局（CFDA）的臨床試驗批件，成為中國首個(gè)獲批臨床的CAR-T療法。以往的抗癌藥物，以延長(cháng)壽命、提高生活質(zhì)量為目標，CAR-T則著(zhù)眼于“治愈”這一目標。
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作為細胞免疫治療技術(shù)，CAR-T的全稱(chēng)為嵌合抗原受體T細胞免疫療法，它正在改變人類(lèi)征服癌癥的策略。
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從2012年至今，CAR-T多次上演 “神跡”，全球超過(guò)25個(gè)研究中心證實(shí)了其治療白血病、淋巴瘤等疾病時(shí)的有效性。因其治療癌癥的勢頭很猛，2017年，美國已批準CAR-T產(chǎn)品Kymriah和Yescarta上市。今年1月，原CFDA公布的藥品優(yōu)先審評名單中，有3個(gè)CAR-T細胞制劑申請新藥臨床。
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中國的CAR-T正處于臨床試驗“孕育”中，已登記的臨床研究超過(guò)150個(gè)。
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不過(guò)，當我們?yōu)檫@一革命性突破歡欣鼓舞時(shí)，還得冷靜地看到，沒(méi)有技術(shù)是完美的。即便在治療白血病、淋巴瘤時(shí)，這一療法的副作用目前亦不容忽視。
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此外，CAR-T療法價(jià)格不菲，已在美國上市的兩款產(chǎn)品分別售價(jià)47.5萬(wàn)美元、37.3萬(wàn)美元，如果加上檢查、住院等費用，每名患者花費將達到80萬(wàn)至150萬(wàn)美元。2018年4月1日，美國醫療保險和醫療補助服務(wù)中心（CMS）宣布向醫院支付數十萬(wàn)美元，用以支付殘疾人、終末期腎癌患者和65歲以上特殊患者的CAR-T部分費用，不過(guò)，這部分患者仍然需要承擔20%左右的治療費用。
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當然，對于無(wú)價(jià)的生命而言，這算不了什么。但動(dòng)輒幾十萬(wàn)、甚至上百萬(wàn)美元的治療費用，將阻斷家境一般的患者向生的希望。
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“活”的藥物
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在兩個(gè)月內，利用自己的免疫系統，殺死全部的癌細胞，聽(tīng)起來(lái)有些不可思議。但這已經(jīng)在11歲的琳琳身上發(fā)生。
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兩年前，琳琳被確診為急性B細胞淋巴細胞白血?。ˋLL），骨髓中60%以上是白血病細胞。她接受了十幾次化療，每次好轉之后又復發(fā)，沒(méi)達到骨髓移植的條件。2017年9月，琳琳在鄭州大學(xué)第一附屬醫院參加了CAR-T臨床研究項目。40多天后，康復出院。
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琳琳的CAR-T治療過(guò)程，僅用了六周。前三周，準備“武器”。醫生抽取患者外周血后，從中分離、采集T淋巴細胞，在T細胞中，加入能夠識別腫瘤抗原的CAR分子，就像給“導彈”裝上“制導裝置”，然后，將CAR-T細胞擴增、培養。
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第四周，篩選出“精銳之師”，派駐到癌細胞“巢穴”。從眾多CAR-T細胞中篩選足夠劑量的細胞，分兩次回輸到患者體內；進(jìn)入體內后，直達表達腫瘤抗原的區域，“制導裝置”激活T細胞攻擊腫瘤細胞。兩周后，琳琳體內的癌細胞全部溶解、“殺”光。
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在大戰中“取勝”后，CAR-T細胞并不“鳴金收兵”，而是繼續留在患者體內，成為“活著(zhù)的藥物”?！坝悬c(diǎn)像疫苗，理論上可以實(shí)現終身免疫?！敝锌圃荷钲谙冗M(jìn)技術(shù)研究院研究員萬(wàn)曉春對《財經(jīng)》記者分析。萬(wàn)曉春參與了琳琳使用的CAR-T療法的研發(fā)過(guò)程。
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CAR-T能守護琳琳多久，還有待觀(guān)察。不過(guò)，已經(jīng)有人帶著(zhù)“活藥”生存多年。
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2012年，時(shí)年6歲的美國ALL患者Emily，在全球首次接受CAR-T療法，至今未復發(fā)。Emily每年拍一張圖片，以示CAR-T療法的理論正確。
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不過(guò)，理論在人們對癌癥有限的認識面前，也存在失效的可能?！拔覀冞€沒(méi)有徹底明白腫瘤的發(fā)生機制，腫瘤的產(chǎn)生可能不只在一個(gè)靶點(diǎn)上出問(wèn)題?！比f(wàn)曉春說(shuō)。目前，大部分進(jìn)行臨床試驗的CAR-T療法，是以CD19為靶標研發(fā)的，包括已經(jīng)在美國上市的兩款療法。
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患者的癌細胞被全部清除，并不代表徹底治愈。琳琳的主治醫生、鄭州大學(xué)第一附屬醫院生物細胞治療中心主任張毅接受《財經(jīng)》記者采訪(fǎng)時(shí)說(shuō)，從2017年5月至今，他的團隊進(jìn)行了十幾例CAR-T治療，90%以上達到了完全緩解，但有30%－40%的患者復發(fā)。盡管如此，CAR-T確為骨髓移植，創(chuàng )建了更好的窗口期?！坝行┻_到完全緩解階段的患者，我們建議進(jìn)行骨髓移植?！?/p>
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Kymriah和Yescarta，針對的是難治的、復發(fā)的患者，但目前仍不在一線(xiàn)治療手段之列。
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臨床數據顯示，Kymriah在急性B細胞淋巴細胞白血?。ˋLL）難治人群中，三個(gè)月應答率為83%，一年應答率為79%。治療罹患特定類(lèi)型的大B細胞淋巴瘤成人患者的Yescarta，在注冊臨床試驗中，有51%的難治復發(fā)患者實(shí)現完全緩解，即腫瘤細胞全部被清除。雖然生存期是腫瘤臨床獲益的金標準，但FDA也認可客觀(guān)應答率（ORR）。
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醫院大多把CAR-T療法，作為一個(gè)最后的選擇?！笆罩蔚牟∪?，都進(jìn)行了5次以上的化療，把體內的骨髓破壞得差不多了，傳統手段很難出效果?！比f(wàn)曉春說(shuō)，“但凡傳統療法有效果，不會(huì )嘗試用CAR-T?！?/p>
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CAR-T臨床試驗中的患者，絕大多數為淋巴瘤、白血病等疾病患者，這些疾病無(wú)法手術(shù)切除，化療是首選。
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事實(shí)上，80%－90%的急性淋巴細胞性白血病兒童患者，不需要CAR-T治療，化療配合骨髓移植，便可能挽救他們的生命。
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那些難治的、早期復發(fā)、多次復發(fā)，甚至在骨髓移植后復發(fā)的患者，以前只有10%的存活率，在CAR-T出現后，75%的患者存活1年以上，60%以上可以實(shí)現長(cháng)期緩解。美國弗雷德·哈欽森癌癥研究中心教授大衛·馬龍尼告訴《財經(jīng)》記者，“難以長(cháng)期緩解的，可能是基因異常超出CD19的范圍?！?/p>
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醫學(xué)界正在尋找其他靶點(diǎn)。其中，美國西雅圖兒童醫院，采用同時(shí)靶向CD19與CD22的CAR-T療法，研究顯示，這種雙靶向的療法，可以將ALL復發(fā)率降低50%。
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還待攻破重重堡壘
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當醫學(xué)界還對CAR-T謹慎探索時(shí)，嗅覺(jué)敏銳的投資和產(chǎn)業(yè)界已情緒高漲。1月22日，美國新基醫藥公司收購CAR-T研發(fā)公司JUNO；原CFDA受理臨床申請到批準的三個(gè)月內，南京傳奇的母公司金斯瑞生物科技（01548.HK）股價(jià)一路上升至超過(guò)2.7倍。
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“沒(méi)想到能這么好，一下把人們的胃口吊得太高了”。萬(wàn)曉春當頭澆一盆冷水，他告訴《財經(jīng)》記者，CAR-T正被“神化”，超越本身的能力，甚至出現“CAR-T能讓80%的癌癥在十年內得到根治”的預估，“這種判斷太盲目了”。
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CAR-T之所以能在血液瘤上大顯身手，得益于有好的靶點(diǎn)：CD19催生了數百個(gè)治療方案，CD20、CD122、CD38等突變抗原，也漸顯價(jià)值。
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而在肝癌、肺癌、胰腺癌等實(shí)體瘤上的應用，CAR-T療法尚無(wú)突破，原因是靶點(diǎn)難尋。實(shí)體瘤患者，在癌癥患者中占比超過(guò)96%?！霸趯?shí)體瘤中選擇靶點(diǎn)，問(wèn)題很大?！睆堃惴治?，實(shí)體瘤的異質(zhì)性，比引發(fā)血液瘤的B細胞復雜得多。
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實(shí)體瘤的免疫抑制環(huán)境，也更難讓人“摸透”。比如，當CAR-T細胞到達腫瘤后，免疫抑制環(huán)境會(huì )建起“盾牌”，抑制回輸的T細胞；腫瘤細胞會(huì )策反T細胞，將其變成“幫兇”，無(wú)的放矢，失去作用。
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“雖然是革命性的手段，但從臨床角度，并不是萬(wàn)能的?！睆氖履[瘤臨床與研究30多年的張毅說(shuō)，“對B細胞淋巴瘤的效果為30%－40%，目前對實(shí)體瘤沒(méi)有更好的效果?！?/p>
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科學(xué)從未停止探索的腳步。Juno嘗試開(kāi)發(fā)了一款靶向粘蛋白16的產(chǎn)品JCAR020，利用白介素-12來(lái)刺激T細胞，相關(guān)研究還在進(jìn)行中。
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現有療法在白血病、淋巴瘤方面的療效，一定程度上歸功于患者的遴選機制。在進(jìn)行臨床試驗前，要根據嚴格的適應癥來(lái)篩選病人，不能擴展：患者不能有癌細胞廣泛轉移，尤其是腦部等部位嚴重轉移；沒(méi)有嚴重的感染；沒(méi)有嚴重的肝腎疾??；沒(méi)有嚴重的合并癥。
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現實(shí)中的患者，難達如此“完美”。況且，即便是在精準設計的臨床試驗之下，研究者也將面臨棘手的問(wèn)題——副作用與神經(jīng)毒性。
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CAR-T作用的靶點(diǎn)CD19，不只表達在癌變的B細胞上，正常的B細胞上也有，當T細胞“大開(kāi)殺戒”時(shí)，也會(huì )“誤傷”健康細胞，對人體帶來(lái)細胞因子釋放綜合征（CRS）。此外，CAR-T在人體內快速增殖，會(huì )造成神經(jīng)損傷。
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CRS與神經(jīng)毒性，一直困擾著(zhù)CAR-T研發(fā)公司。美國凱特公司（Kite Pharma）與朱諾公司（JUNO Therapeutics）均出現過(guò)腦水腫死亡案例，后者還曾因多例死亡，終止了某款產(chǎn)品的臨床試驗。張毅經(jīng)手的某個(gè)患者，在細胞回輸后出現了嚴重的CRS，僅搶救就用去38萬(wàn)元。
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細胞因子風(fēng)暴帶來(lái)的炎癥反應，為患者帶來(lái)困擾，可也驗證了CAR-T細胞正在產(chǎn)生效果；那些聲稱(chēng)沒(méi)有炎癥的免疫療法，極有可能CAR-T并沒(méi)工作。
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“現有的治療手段，可以控制CRS與毒性，一般不會(huì )發(fā)生致命后果?！睆堃惴治?，國內也有死亡案例，發(fā)生在晚期、體質(zhì)比較差、有感染的、有廣泛腦轉移的患者身上，只是沒(méi)有案例報道、也沒(méi)發(fā)表學(xué)術(shù)論文。
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最快2019年落地中國
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中國癌癥患者何時(shí)能用上CAR-T技術(shù)？
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有兩條不同途徑的療法，正在加速趕奔中國的路上：直接引進(jìn)、獨立研發(fā)。
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CAR-T領(lǐng)域的三家“戰斗機”是，諾華（Novatis）、朱諾和凱特。諾華的Kymriah、凱特的Yescarta已上市，朱諾的JCAR017也被看好。
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國內藥企復星醫藥和藥明康德，分別與凱特、朱諾成立合營(yíng)公司，引進(jìn)或開(kāi)發(fā)獲批產(chǎn)品相同或相似結構的產(chǎn)品。
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不過(guò)，美國成熟的產(chǎn)品，進(jìn)入中國市場(chǎng)，也要重新進(jìn)行臨床試驗，“最起碼要證明不同人種間能夠試用，若考慮到工藝的轉移、車(chē)間的配備，首個(gè)上市的產(chǎn)品未必快于中國本土產(chǎn)品”。中國外商投資企業(yè)協(xié)會(huì )藥品研制和開(kāi)發(fā)行業(yè)委員會(huì )(RDPAC)原總裁卓永清對《財經(jīng)》記者分析。卓永清估計，中國市場(chǎng)最早2020年、甚至2019年便會(huì )有第一款CAR-T產(chǎn)品獲批。
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中國本土企業(yè)力爭進(jìn)入第一梯隊，加速自主研發(fā)努力實(shí)現彎道超車(chē)。美國臨床試驗注冊網(wǎng)站（ClinicalTrials）顯示，中國企業(yè)登記的臨床試驗為158個(gè)，只比美國少7個(gè)。國內臨床審批正在加速：據不完全統計，原CFDA目前受理了約14個(gè)CAR-T細胞治療臨床申請。
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原CFDA為臨床審批降低了門(mén)檻。2017年12月發(fā)布的《細胞治療產(chǎn)品研究與評價(jià)技術(shù)指導原則》規定：利用已有人體試驗數據，或可免除動(dòng)物試驗；不同程度接受非注冊臨床試驗數據，但需滿(mǎn)足申報注冊臨床數據要求；以?xún)蓚€(gè)階段臨床試驗代替傳統三期臨床，鼓勵主動(dòng)與CDE保持溝通確保方案設計合理性。
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CAR-T帶來(lái)的收益，對于企業(yè)極具誘惑。高昂的費用，則讓絕大多數患者止步。Yescarta在獲批后的兩個(gè)月內，在美國只有5例患者獲得治療，超過(guò)200人在等待。
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貴有貴的理由。博雅控股集團董事長(cháng)許曉椿告訴《財經(jīng)》記者，在目前的CAR-T細胞生產(chǎn)工藝中，僅在提取白細胞與T細胞兩個(gè)環(huán)節，就要占用整個(gè)GMP生產(chǎn)線(xiàn)幾天的時(shí)間，其間還會(huì )損失大部分細胞，這使得成本居高難下。
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上市的產(chǎn)品，成本都在10萬(wàn)美元以上?！凹词乖诿绹l(fā)達的醫療保險下，如此昂貴的藥物，也難有可持續發(fā)展性?！痹S曉椿說(shuō)，“全自動(dòng)化的生產(chǎn)工藝，可擺脫對人工的依賴(lài)，減少細胞的浪費，縮短培養時(shí)間?！?/p>
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在CAR-T細胞制備階段，國內絕大多數臨床試驗采用的是病毒轉染，國外已經(jīng)有新的手段誕生。
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美國MD安德森癌癥中心使用的“睡美人”系統，對人類(lèi)T細胞進(jìn)行工程化操作來(lái)表達嵌合的抗原受體（CARs），CARs就可以重新定向T細胞的“殺戮”機器，旨在開(kāi)發(fā)抵御侵襲性曲霉屬真菌引發(fā)的致命性感染。他們相信“睡美人”可滿(mǎn)足未來(lái)對低成本和更高基因編輯能力的需求。
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在國內，琳琳在臨床試驗中接受的治療，所有費用都由產(chǎn)品開(kāi)發(fā)公司來(lái)承擔，約60萬(wàn)元以上。在張毅看來(lái)，中國的大多數CAR-T試驗都是由機構或醫院主導的，業(yè)務(wù)參與主要是提供技術(shù)支持或病毒載體，“鼓勵國內企業(yè)參與CAR-T療法，是產(chǎn)業(yè)化的最有效途徑”。
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為保證安全、有效性，國內試驗中用的設備、試劑大多是進(jìn)口的。萬(wàn)曉春舉例說(shuō)，進(jìn)口的磁珠價(jià)值7萬(wàn)多元，血清培養基一瓶要五六千元，“一味地降低成本，并不利于行業(yè)發(fā)展”。
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如果能像抗體藥物那樣，CAR-T或許能有更大的降價(jià)空間。30年前，抗體藥物“出生”之時(shí)，生產(chǎn)一克單克隆抗體要花幾千美元，細胞株、培養基等各方面技術(shù)的發(fā)展，助推成本的下降。如今，一克單克隆抗體的成本已經(jīng)降至100美元到200美元。
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“自動(dòng)化并非降價(jià)的靈丹?！比f(wàn)曉春持有不同看法。他認為，CAR-T技術(shù)的研發(fā)費用，必須逐步消化，“強行壓價(jià)的話(huà)，技術(shù)無(wú)法生存，最后買(mǎi)單的還是患者”。
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