導語(yǔ)：短短半年內，兩款CAR-T細胞免疫產(chǎn)品獲得FDA批準上市，為整個(gè)細胞治療行業(yè)打了一劑強心針，2017年也被稱(chēng)為細胞免疫療法落地的元年。在這樣的新環(huán)境、新時(shí)代中，企業(yè)應該如何調整？未來(lái)行業(yè)的發(fā)展趨勢又是怎樣的？博雅控股集團的董事長(cháng)許曉椿博士近期接受了生物谷的專(zhuān)訪(fǎng)，許曉椿博士以自己多年深耕細胞行業(yè)的經(jīng)驗，分析了當前行業(yè)的新形勢。
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細胞免疫療法的新時(shí)代
2017年8月，隨著(zhù)全球首款CAR-T細胞免疫療法——諾華Kymriah?（原名CTL-019）的獲批上市，細胞免疫治療終于從概念和實(shí)驗階段進(jìn)入了臨床應用。無(wú)獨有偶，在同年的11月，Kite制藥的CAR-T療法Yescarta?（原名KTE-C19）也獲得FDA批準上市。另一家細胞免疫治療先驅企業(yè)Juno雖然經(jīng)歷了JCAR015項目臨床II期階段的失敗，但其新的CAR-T在研產(chǎn)品JCAR017依然潛力巨大。此前JCAR017就已獲得美國FDA的突破性療法認定，有望在2019年上市。
中國細胞免疫療法的研發(fā)和申報也緊跟全球趨勢。2017年12月，南京傳奇生物科技有限公司的CAR-T療法LCAR-B38M的臨床申請被CDE正式受理，此后的幾個(gè)月內，細胞治療產(chǎn)品的申報數增長(cháng)迅速，截至3月1日，國內已經(jīng)申報臨床的細胞治療已有14個(gè)品種。
細胞免疫治療行業(yè)經(jīng)過(guò)十數載的發(fā)展和沉淀，在最近大半年內厚積薄發(fā)，這也意味著(zhù)國際CAR-T細胞治療的第一梯隊企業(yè)已初現雛形——由諾華、Kite&吉利德、Juno&Celgene所組成。此外，輝瑞、安進(jìn)、強生、武田等大型制藥企業(yè)也在通過(guò)引進(jìn)、并購等手段，想要躋身其中。
細胞免疫產(chǎn)品正式上市，標志著(zhù)整個(gè)行業(yè)迎來(lái)了新的時(shí)代——從“重研發(fā)”到“重轉化”。
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優(yōu)化生產(chǎn)工藝——新時(shí)代下企業(yè)的破局之路
2017年上市的兩款CAR-T細胞免疫產(chǎn)品雖然在業(yè)內受到了廣泛追捧，但實(shí)際的銷(xiāo)售情況卻并沒(méi)有想象中火爆。諾華的Kymriah?和Kite的Yescarta?定價(jià)分別為47.5萬(wàn)美元（約人民幣310萬(wàn)元）和37.3萬(wàn)美元（約235萬(wàn)元人民幣），對于大部分患者來(lái)說(shuō)，CAR-T細胞免疫療法高昂的治療費用無(wú)疑是難以承受的。
與傳統藥品不同的是，細胞免疫療法研發(fā)制造工藝復雜，對于生產(chǎn)環(huán)境、設備等條件要求頗高?！凹毎委熎髽I(yè)面臨的一個(gè)重要問(wèn)題就是，產(chǎn)品的制造成本非常昂貴。無(wú)論是建立高端的GMP生產(chǎn)制造中心，還是建立大產(chǎn)量的工藝體系，前期的資金和人力資源投入是非常龐大的?！辈┭趴毓杉瘓F的董事長(cháng)許曉椿博士告訴記者。因此，對于企業(yè)來(lái)說(shuō)，細胞免疫產(chǎn)品不菲的生產(chǎn)成本和嚴格的質(zhì)量標準是導致最終產(chǎn)品售價(jià)高昂的主要原因之一。
另一大影響售價(jià)的因素是細胞免疫產(chǎn)品的制備周期長(cháng)，導致產(chǎn)量受限。諾華和Juno的產(chǎn)品制備周期均超過(guò)20天，而速度最快的Kite，其Yescarta?制備周期平均也需要17天，每年的產(chǎn)量約為5000人份。
未來(lái)CAR-T細胞療法的售價(jià)勢必將逐漸降低，企業(yè)需要通過(guò)不斷優(yōu)化生產(chǎn)工藝，來(lái)降低成本、縮短細胞制備周期、突破生產(chǎn)數量的瓶頸。這是當前大型制藥企業(yè)最重要的課題，也是整個(gè)細胞免疫治療行業(yè)的主流趨勢。
已經(jīng)上市的細胞免疫產(chǎn)品在一定程度上搶得了先機，對同類(lèi)型未上市的產(chǎn)品來(lái)說(shuō)是一種市場(chǎng)壁壘。以目前諾華和Kite獲批的兩款細胞免疫療法為例，二者均是以CD19為靶點(diǎn)的明星產(chǎn)品。作為在B細胞惡性腫瘤治療領(lǐng)域公認的理想靶點(diǎn)，圍繞CD19所研發(fā)的細胞免疫產(chǎn)品不在少數。據統計，目前全球CAR-T領(lǐng)域注冊的臨床試驗中，以CD19為靶點(diǎn)的產(chǎn)品就有將近100個(gè)。如果這些企業(yè)的在研產(chǎn)品競爭力不夠，則非常有可能被市場(chǎng)所淘汰。
因此，對于以研發(fā)為主的中小企業(yè)來(lái)說(shuō)，如何實(shí)現產(chǎn)品的差異化顯得尤為重要。在細胞免疫治療產(chǎn)品的療效層面，諾華Kymriah?和Kite?Yescarta?的反應率均高達80%，如果是同樣以CD19作為靶點(diǎn)的項目，想要在療效上顯著(zhù)優(yōu)于目前上市的兩款產(chǎn)品，難度顯然比較高。但如果企業(yè)能夠通過(guò)優(yōu)化生產(chǎn)工藝，降低細胞制備的成本、縮短制備周期，以較低的價(jià)格將產(chǎn)品推向市場(chǎng)，這樣的產(chǎn)品對于保險公司和普通患者來(lái)說(shuō)將會(huì )有更大的吸引力。
此外，如何加快現有產(chǎn)品的申報和上市，也是中小企業(yè)接下來(lái)要面對的關(guān)鍵問(wèn)題。傳統人工操作導致細胞質(zhì)量不穩定，難以標準化、規?；?、商品化，這些工藝上的限制將會(huì )影響產(chǎn)品的申報和上市。2017年12月22日，國家藥審中心（CDE）發(fā)布了《細胞制品研究與評價(jià)技術(shù)指導原則（試行）》，表示細胞制品將按藥品評審原則進(jìn)行處理，這意味著(zhù)從事細胞免疫療法的企業(yè)，不能僅局限于臨床前研究的生產(chǎn)制備標準，應該更早地將眼光投向商業(yè)化生產(chǎn)的方向。許曉椿博士認為，中國的細胞免疫治療企業(yè)應該提早考慮其制作工藝是不是能夠達到申報上市的標準，如果想要在美國上市，申報標準則會(huì )更嚴格。
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CDMO——細胞免疫產(chǎn)品生產(chǎn)新趨勢
合同定制開(kāi)發(fā)與生產(chǎn)制造（CDMO）模式的誕生，能夠極大地幫助細胞免疫治療企業(yè)優(yōu)化生產(chǎn)工藝，建立國際化的體系標準，突破細胞制備產(chǎn)能的瓶頸，降低生產(chǎn)制造成本。
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目前，博雅控股集團正通過(guò)旗下位于天津的英科賽爾（IncoCell）在亞太地區推動(dòng)CAR-T及其他細胞的合同定制開(kāi)發(fā)與生產(chǎn)制造（CDMO）的服務(wù)。據了解，博雅英科賽爾天津基地擁有16000平米的大型GMP生產(chǎn)基地，擁有全封閉、高品質(zhì)、自動(dòng)化、低成本的細胞類(lèi)藥物CDMO服務(wù)體系，通過(guò)自動(dòng)化、全封閉的CAR-TXpress?平臺大幅提高CAR-T細胞生產(chǎn)效率以及降低制備成本。
博雅的CAR-TXpress?平臺整合了多元化自動(dòng)化流程，包括T細胞的分離、純化、培養、洗滌以及單盒式自動(dòng)冷凍保存（-196℃）和檢索，能夠實(shí)現免疫細胞手工分離流程自動(dòng)化，大幅降低生產(chǎn)中cGMP占用時(shí)間和人力時(shí)間，是目前全球第一條規?；疌MC自動(dòng)化制備工藝。通過(guò)CAR-TXpress?平臺，有望使CAR-T產(chǎn)品的生產(chǎn)成本降至現有的1/3-1/5，從而以更低的價(jià)格、更高的性?xún)r(jià)比進(jìn)入市場(chǎng)。這種方式可以應用于目前所有30個(gè)不同的CAR-T靶點(diǎn)
此外，博雅控股集團對于全球質(zhì)量標準體系和運營(yíng)有著(zhù)豐富的經(jīng)驗。博雅旗下企業(yè)是目前中國唯一通過(guò)美國AABB標準、世界衛生組織NRL標準、和美國CAP能力測試的臨床級細胞制備機構，其管理團隊和顧問(wèn)團隊有著(zhù)豐富的美國和歐洲IND和NDE申報經(jīng)驗。據許曉椿博士介紹：“博雅在中美兩地同時(shí)建立了CDMO基地，使用相同的設備和質(zhì)量標準體系，能夠幫助企業(yè)在中美兩地同時(shí)申報，解決質(zhì)量體系不一帶來(lái)的問(wèn)題?！?/p>
博雅控股集團在干細胞領(lǐng)域有著(zhù)將近10年的行業(yè)經(jīng)驗，是目前業(yè)內唯一的全產(chǎn)業(yè)鏈企業(yè)。2017年，博雅正式進(jìn)軍細胞免疫治療領(lǐng)域，許曉椿博士在采訪(fǎng)最后告訴記者，?“中國醫藥行業(yè)在過(guò)去幾十年的發(fā)展中，始終處于弱勢、被動(dòng)的地位，如今細胞治療時(shí)代我們的起步并不算晚，十分有機會(huì )能夠躋身國際第一梯隊。而博雅作為干細胞行業(yè)的領(lǐng)軍企業(yè)，非常愿意分享我們在干細胞領(lǐng)域取得經(jīng)驗和成果，幫助中國其他企業(yè)走向全球?！?/p>
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