今年是CAR-T細胞療法步入收獲期的一年：全球首款CAR-T產(chǎn)品Kymriah震撼上市，第二款產(chǎn)品Yescarta也閃亮登場(chǎng)。但這并不意味著(zhù)CAR-T從學(xué)術(shù)概念向產(chǎn)品轉化的結束，相反CAR-T的產(chǎn)業(yè)鏈越來(lái)越長(cháng)。今年9月在波士頓召開(kāi)的CAR-TCR峰會(huì )上，針對細胞治療領(lǐng)域所面臨的生產(chǎn)制備成本過(guò)高的問(wèn)題，專(zhuān)家們也進(jìn)行了意見(jiàn)表決，68%的專(zhuān)家認為加快自動(dòng)化生產(chǎn)是降低CAR-T療法成本的關(guān)鍵所在。
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定價(jià)47.5萬(wàn)美元的Kymriah和定價(jià)37.3萬(wàn)美元的Yescarta均采用“半自動(dòng)”的細胞制備方式，治療費用折合人民幣高達200-300萬(wàn)。通過(guò)完善CAR-T自動(dòng)化制備來(lái)降低成本是一種有效的途徑，也成為當前CAR-T開(kāi)發(fā)公司追求的目標。博雅控股集團繼2016年初控股全球最大的自動(dòng)化細胞處理供應商Cesca?Therapeutics（Nasdaq:KOOL）后，又收購了CAR-T細胞制備自動(dòng)化技術(shù)開(kāi)發(fā)商SynGen，完成了全球首個(gè)規?；疌MC自動(dòng)化制備工藝的構建。
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醫藥魔方記者來(lái)到位于無(wú)錫市婦幼保健院對面的博雅總部，通過(guò)視頻會(huì )議系統采訪(fǎng)了遠在美國加州Cesca辦公室里的許曉椿。每天只睡4個(gè)小時(shí)的許曉椿，在當地時(shí)間下午五點(diǎn)鐘依舊精神抖擻，與記者侃侃談起集團布局CAR-T全套自動(dòng)化細胞制造和控制(CMC)解決方案之意。
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細胞治療是高壁壘產(chǎn)業(yè)
醫藥魔方：博雅早期是做干細胞存儲的，如今卻在再生醫學(xué)、動(dòng)物克隆以及腫瘤免疫治療領(lǐng)域皆有布局，這些戰略是基于什么設計的？
許曉椿：博雅成立之初就是聚焦整個(gè)生命科學(xué)領(lǐng)域。生命科學(xué)的發(fā)展本身是一個(gè)長(cháng)期積累的過(guò)程，并不是像一些快進(jìn)快出的產(chǎn)業(yè)一蹴而就。我們的戰略是進(jìn)入高壁壘產(chǎn)業(yè)，不參與“紅?！敝疇?。全球已經(jīng)進(jìn)入了細胞治療時(shí)代，細胞治療將成為未來(lái)醫療的新支柱。
無(wú)論是干細胞治療，還是CAR-T細胞治療，其基本原理是相通的，本質(zhì)是將發(fā)揮特殊功能的活細胞進(jìn)行分離后加以改造，在體外擴增培養，再重新回輸人體，發(fā)揮相應的治療功能。與傳統藥物開(kāi)發(fā)模式不同的是，細胞治療技術(shù)是個(gè)性化的治療，傳統的生產(chǎn)線(xiàn)布局和大藥廠(chǎng)的商業(yè)模式已經(jīng)不適合細胞治療產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)。
因此，雖然我們最早涉及的業(yè)務(wù)是干細胞存儲，但成立8年來(lái)，我們在干細胞治療以及CAR-T細胞治療領(lǐng)域皆有布局，這些都是站在五年后甚至十年后來(lái)看今天的，我們在這個(gè)領(lǐng)域這么多年，很清楚未來(lái)的行業(yè)需要什么樣的技術(shù)及解決方案。
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醫藥魔方：在您看來(lái)，細胞治療產(chǎn)業(yè)的壁壘在哪個(gè)環(huán)節？
許曉椿：我們很早前就看到了，細胞治療時(shí)代的產(chǎn)業(yè)瓶頸在于生物制造工藝，自動(dòng)化處理將是該過(guò)程的高壁壘技術(shù)。不說(shuō)早期的研發(fā)成本，諾華采用的是“半自動(dòng)”生產(chǎn)工藝，光是生產(chǎn)Kymriah的成本就需要10萬(wàn)美元，因此治療總成本高是正常的。細胞制備工藝是CART療法的主要技術(shù)壁壘所在，自動(dòng)化和標準化是我國細胞治療產(chǎn)業(yè)的必經(jīng)之路。
今年諾華和Kite的兩款產(chǎn)品都是以藥物的形式被批準，大家最熟悉的GMP標準是制藥界強制的質(zhì)量標準要求，全球沒(méi)有任何藥廠(chǎng)可以在沒(méi)有任何標準質(zhì)量體系的情況下讓藥品進(jìn)入臨床應用。這意味著(zhù)，今后上市的CAR-T治療產(chǎn)品都將以藥品規則來(lái)管理，生產(chǎn)過(guò)程要符合GMP標準。
無(wú)論是FDA的指南，還是我國的《藥品注冊管理辦法》都有規定：臨床試驗用藥物應當在符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范》的車(chē)間制備，制備過(guò)程應當嚴格執行《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范》的要求。這就意味著(zhù)即使是在臨床試驗過(guò)程中的產(chǎn)品也一定要符合GMP規范才能進(jìn)入人體，這完全不同于作為醫療技術(shù)的監管途徑。
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醫藥魔方：現在全球有很多企業(yè)進(jìn)入了CAR-T領(lǐng)域，包括中國也一下子冒出來(lái)很多做CAR-T的公司，您對這種欣欣向榮的產(chǎn)業(yè)經(jīng)景象怎么看？
許曉椿：美國目前有700多家企業(yè)涉足這個(gè)領(lǐng)域，中國有1000多家，但大多數集中在靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)階段，同質(zhì)化非常嚴重，如今已經(jīng)成為紅海。遺憾的是，我國當前并沒(méi)有自動(dòng)化生產(chǎn)臨床級CAR-T細胞的能力。
在我看來(lái)，如果靶點(diǎn)不經(jīng)過(guò)臨床測試，很難說(shuō)明自身的靶點(diǎn)比其他的要好，在小鼠體內進(jìn)行臨床前研究與真正的臨床試驗效果還存在較大的差距。博雅是想提供一個(gè)enabling（幫助實(shí)現）的靶點(diǎn)，以迅速推進(jìn)產(chǎn)品的轉化落地。這很像上個(gè)世紀的“淘金熱”。大家都認為CAR-T是腫瘤免疫療法的下一個(gè)金礦，但是金子究竟在哪？有沒(méi)有好的工具來(lái)挖是一個(gè)問(wèn)題。
此外，CAR-T在我國的監管相對較松，目前企業(yè)及醫療機構仍是按照以往思路，將其作為治療技術(shù)向衛計委申報，門(mén)檻相對較低。若是按照藥物的標準，光是要拿到CFDA臨床試驗批件可能就需要經(jīng)歷比較漫長(cháng)的過(guò)程。事實(shí)上，但凡涉及到人體的技術(shù)不應該如此隨便，而是應該經(jīng)過(guò)嚴格的監管。
只有嚴格的監管才能造就強大的產(chǎn)業(yè)。當年“DC-CIK混亂式治療”導致的魏則西事件，也折射出了“一些醫療機構無(wú)視法規和科學(xué)界的警告，為絕望中的患者提供無(wú)效的治療，并收取高額治療費用”的亂象，這種不設壁壘的模式對產(chǎn)業(yè)的長(cháng)期發(fā)展是極為不利的。
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醫藥魔方：博雅在細胞治療領(lǐng)域目前都參照了哪些標準？
許曉椿：以博雅干細胞為例，我們至今仍是國內唯一一家擁有通過(guò)國際AABB標準、NRL標準、美國CAP能力測試三重國際標準的臨床級干細胞庫的企業(yè)，與國際頂尖機構哈佛醫學(xué)、約翰霍普金斯醫院、梅奧醫學(xué)中心、美國國立衛生研究院站在同一國際標準的跑道上。
正是基于這些標準，我們生產(chǎn)的細胞治療產(chǎn)品進(jìn)入美國I期臨床是沒(méi)有什么問(wèn)題的。在我看來(lái)，所有與人相關(guān)的行業(yè)，都應該有標準和門(mén)檻，且這種門(mén)檻并不是靠行政力量，而是靠質(zhì)量標準體系來(lái)判斷。這個(gè)質(zhì)量標準過(guò)程也不僅僅是為了應付檢查的，而應該是體現在CAR-T制造全程自動(dòng)化，這是解決標準化、產(chǎn)業(yè)化、質(zhì)量控制難題的關(guān)鍵，也是CAR-T療法進(jìn)入臨床應用的重要環(huán)節。
雖然目前多數CAR-T開(kāi)發(fā)者都在追求全程自動(dòng)化和標準化，但大多數都還未實(shí)現。細胞的預處理和冷凍存儲是很大挑戰：開(kāi)發(fā)商需要對來(lái)自多家醫療中心的細胞進(jìn)行處理，再將其運輸至多個(gè)醫療中心，這個(gè)過(guò)程不僅需要把控時(shí)間，還需要保證細胞制品的活性、穩定性和一致性，只有做到了細胞分離、純化、培養過(guò)程的自動(dòng)化和標準化，才可能生產(chǎn)出符合FDA要求的BLA臨床級產(chǎn)品。
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CAR-T細胞自動(dòng)化制備過(guò)程?
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提供細胞治療整體解決方案
醫藥魔方：博雅采用哪些途徑（技術(shù)儲備）來(lái)布局CAR-T的全程自動(dòng)化？核心競爭力是什么？
許曉椿：我們布局的方式有多種，包括通過(guò)收購、控股及技術(shù)引進(jìn)等。在CAR-T自動(dòng)化技術(shù)和干細胞自動(dòng)化技術(shù)這塊，是內生+外部引進(jìn)的有效組合。具體包括，我們面向全球提供自動(dòng)化生物樣本庫?(BioBank)、手術(shù)室即時(shí)系統(Point?of?Care)、以及腫瘤免疫CAR-T技術(shù)的全套自動(dòng)化技術(shù)解決方案。
Cesca醫療自主研發(fā)的自動(dòng)化分離系統AXP?和自動(dòng)化存儲系統BioArchive?在行業(yè)中擁有很大的市場(chǎng)份額，全球十大干細胞庫中就有六家使用了它的專(zhuān)利系統AXP?，其中包括全球第一家干細胞庫紐約血庫、美國最大的干細胞庫CBR和香港紅十字會(huì )等，像北京市臍帶血造血干細胞庫、浙江省臍帶血造血干細胞庫、廣東省臍帶血造血干細胞庫、北科生物等也是我們的客戶(hù)。
今年收購的SynGen又最新獲得了兩項專(zhuān)利，被廣泛應用在CD3+?cells、CD4+?cells、CD235a、?CD14+、CD19+、?CD56+、CD34+、CD117+、KDR+、SIRPA+?等細胞預處理過(guò)程的CAR-TXpress，其中就含有一個(gè)很關(guān)鍵的方法——浮力激活細胞分選法（Buoyancy-Activated?Cell?Separation，簡(jiǎn)稱(chēng)X-BACS），通俗地說(shuō)叫做“氣泡分離法”，即采用微泡從復雜的細胞混合物中分離出特定細胞。這些微泡表面帶有抗體，能夠特異性地與單一靶細胞結合。當靶細胞結合微泡時(shí)通過(guò)浮力作用上浮，而非靶細胞下沉，通過(guò)離心可以分離靶細胞層。隨后收集靶細胞層并從微泡中釋放細胞，可以獲得高純度的靶細胞。該專(zhuān)利還適用于低密度表面抗原細胞的自動(dòng)化分離，這也是當前細胞制備面臨的主要挑戰。從血液制品中分離特定的細胞群所需的總時(shí)間約為2小時(shí)，比流式細胞儀（FACS）/磁珠分選（MACS）平臺要快4-8小時(shí)。
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醫藥魔方：博雅考慮以什么樣的商業(yè)模式來(lái)提供服務(wù)？未來(lái)計劃將多少資源/精力分配到CAR-T領(lǐng)域？能否透露一下后續的開(kāi)發(fā)計劃？
許曉椿：我們在中國主要從事CAR-T開(kāi)發(fā)的公司叫做“英科賽爾”，它是一家CDMO性質(zhì)的企業(yè)，即合同開(kāi)發(fā)和制造組織，提供臨床級CAR-T?細胞的整體解決方案，包括“生物制造中心+臨床級生物樣本庫+手術(shù)室解決方案”，類(lèi)似于思科或者華為這種整合全球的設備制造商，做整體解決方案的服務(wù)商。這些GMP體系不一定是設在企業(yè)里，更多的可能是放在醫療機構。未來(lái)的醫院不光有病人，還要有自己的GMP生產(chǎn)線(xiàn)，包括全自動(dòng)的細胞生產(chǎn)能力及高端臨床存儲能力，我們是希望按照美國FDA的標準，幫助他們制備出臨床級別細胞。
通俗地講，這好比是大家都去挖金礦了，博雅并不參與挖金礦的過(guò)程，而是在背后默默地提供挖金礦需要的“鐵鍬”。?對于像諾華這樣有錢(qián)的企業(yè)，可以直接把“鐵鍬”買(mǎi)過(guò)去，而對于那些資金緊張的中小企業(yè)，我們可以借給你用，等你們挖到“金礦”了可以分我們一些。目前我們正在天津建設中國第一條CAR-T全自動(dòng)化的生產(chǎn)線(xiàn)，包括八條自動(dòng)化設備，與美國加州的生產(chǎn)線(xiàn)屬于平行生產(chǎn)線(xiàn)，按照FDA的標準建設，并且采用的全部是博雅體系內的設備。
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以父親為榜樣造福社會(huì )
醫藥魔方：坦率地說(shuō)，有父輩的光環(huán)在，您要取得更大的成就比普通人更具挑戰性。當初是什么原因讓您和太太愿意放棄外企高管優(yōu)越的工作投身創(chuàng )業(yè)的呢？您父親對您投身產(chǎn)業(yè)圈持什么樣的看法？
許曉椿：中國整個(gè)產(chǎn)業(yè)鏈條的發(fā)展正在轉型升級，由傳統工業(yè)向高科技工業(yè)轉型；從專(zhuān)業(yè)角度來(lái)看，藥物開(kāi)發(fā)已經(jīng)歷經(jīng)小分子藥物向大分子藥物的轉變，未來(lái)將是細胞治療的時(shí)代。所以，結合自己在跨國公司進(jìn)行藥物開(kāi)發(fā)的經(jīng)驗和對歐美臨床通路的熟悉并組建一批國際化團隊，我們相信回到中國可以做得更好。
就許院士那邊而言，他是搞植物的，我是搞醫學(xué)的，只能算是大同行。從小到大，他給予我和弟弟的教育都是一種開(kāi)放自由的態(tài)度，很少干涉我們，可能他覺(jué)得每個(gè)人都有適合自己的發(fā)展道路。所以，我們出來(lái)創(chuàng )業(yè)了，他既不表示贊同也不表示反對。他對我們唯一的要求只有四個(gè)字“回報社會(huì )”。無(wú)論是做科研還是企業(yè)的，都應該回報社會(huì )。這么多年來(lái)，我的父親也是這么做的，他把自己的各種獎金津貼（雖然錢(qián)不是很多）都捐贈給了北大基金會(huì )，這一點(diǎn)很值得我敬佩。
近幾年來(lái)，博雅開(kāi)展了一系列的干細胞臨床應用，說(shuō)起這些疑難雜癥的治療費用，一點(diǎn)也不比CAR-T便宜。就拿我們與北大三院開(kāi)展的早衰癥治療案例來(lái)說(shuō)，除了涉及干細胞的治療費用，其他各種檢查、輔助治療費用也都是由博雅承擔，也已經(jīng)有三四百萬(wàn)的數目了。這對于創(chuàng )業(yè)企業(yè)而言，是不小的負擔。當然我們也希望隨著(zhù)企業(yè)的發(fā)展，我們可以做到更好。
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醫藥魔方：在博雅成立的8年時(shí)間里，?集團在中國的多個(gè)城市及美國、韓國、印度等都開(kāi)展了各種不同的業(yè)務(wù)，包括與國際頂尖的期刊Science等達成合作，請問(wèn)您和太太基本都是all?in到集團的各項業(yè)務(wù)中，那二人如何做到工作與生活平衡的呢？
許曉椿：我是從2009年回國創(chuàng )業(yè)成立博雅干細胞，我的太太李詣書(shū)半年后回國協(xié)助，如今也已經(jīng)是博雅醫療事業(yè)部的負責人。我很感激她愿意同我一起創(chuàng )業(yè)，她付出的心血是超出來(lái)常人的幾倍。但是既然選擇了這條路，就應該意識到“凡事不能兩全”的事實(shí)。創(chuàng )業(yè)這條路，每一步都走得很艱辛，但回過(guò)頭來(lái)想，我們打造了這個(gè)行業(yè)從無(wú)到有的一系列高質(zhì)量的標準，也很值得。
采訪(fǎng)后記
在小分子藥物和大分子藥物開(kāi)發(fā)領(lǐng)域，我們很難想象藥品可以在沒(méi)有任何標準質(zhì)量體系的情況下進(jìn)入臨床應用。但現實(shí)是傳統的生物化學(xué)工藝并不適合開(kāi)發(fā)個(gè)性化的細胞治療產(chǎn)品，即使是像諾華、Kite這樣已經(jīng)擁有細胞治療產(chǎn)品的企業(yè)，也面臨著(zhù)產(chǎn)能不足的挑戰。面對龐大的市場(chǎng)需求，細胞制備過(guò)程的全自動(dòng)化、標準化是各大細胞治療公司需要解決的問(wèn)題。
在政策規范和技術(shù)獲得突破性發(fā)展的節點(diǎn)來(lái)臨之際，會(huì )在一定程度上加速行業(yè)的強勢洗牌，無(wú)資質(zhì)、無(wú)技術(shù)的醫療機構和公司必定會(huì )出局，真正具有技術(shù)和發(fā)展潛力的企業(yè)有望在未來(lái)成為細胞治療產(chǎn)業(yè)浪潮中的佼佼者。博雅會(huì )成為CAR-T領(lǐng)域“大浪淘沙”的決勝者嗎？讓我們拭目以待！
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