??????? 干細胞被認為是不治之癥最后的救命稻草，在經(jīng)歷了野蠻生長(cháng)后，人們意識到對這種本源細胞還有太多未知，它何時(shí)才能真正造福人類(lèi)？
以下為從財新報道干細胞研究和商業(yè)化進(jìn)程中摘取的部分內容：
??????? 人體中200多個(gè)不同組織，包括了千萬(wàn)億個(gè)細胞，這些細胞都是由胚胎中的干細胞分化發(fā)育而來(lái)。在大部分干細胞轉化為普通細胞后，在人體內，還是有極少量的細胞保持了增殖和形成其他類(lèi)型細胞的能力，這就是成體干細胞。
??????? 成體干細胞雖不似胚胎干細胞一樣全能，可以分化為人體所有類(lèi)型的細胞，但也能分化為多種類(lèi)型的細胞，修復受損的組織。
??????? 經(jīng)過(guò)化學(xué)或電刺激，干細胞可以被誘導分化為各種組織細胞，再移植給病人，這為一些在傳統醫學(xué)看來(lái)的不治或難治之癥，比如糖尿病、心血管疾病、肝衰竭、脊髓損傷、帕金森，帶來(lái)了治愈的希望，被絕望中的病人看作是最后一根救命稻草。
救命稻草
??????? 2007年11月，借與國際干細胞研究協(xié)會(huì )（ISSCR）合作舉辦上海國際干細胞研討會(huì )的契機，在裴鋼院士的領(lǐng)導和支持下組建了全國第一個(gè)干細胞領(lǐng)域的專(zhuān)業(yè)學(xué)術(shù)組織——中國細胞生物學(xué)會(huì )干細胞生物學(xué)分會(huì )，徐國彤擔任首任會(huì )長(cháng)。
??????? 徐國彤介紹，其實(shí)，干細胞有很多種，包括胚胎干細胞、誘導性多能干細胞（iPS細胞）、成體干細胞等，各種干細胞的特性和功能不同，從臨床角度看，不同疾病或同一疾病的不同階段，治療所需要的細胞也會(huì )有所不同。
??????? 相比胚胎干細胞和iPS細胞這類(lèi)全能性干細胞，成體干細胞的增殖能力和分化潛能都相對小。機體組織中大多被證實(shí)有干細胞存在，如骨髓、血液、臍帶、脂肪、牙齒、眼角膜緣等組織。人體每天有大量細胞死亡，由組織中的成體干細胞來(lái)完成補充。
??????? 目前干細胞界的共識是，成體干細胞的治療效果可能不亞于胚胎干細胞或iPS細胞，而且其治療機制可能更為復雜。
??????? 雖然簡(jiǎn)單的成體干細胞移植很可能引發(fā)免疫排斥反應，但通過(guò)適當安排，也可供多個(gè)人使用。國內為數不少的商業(yè)性干細胞庫就儲存了大量的成體干細胞——這是許多人為自己保留的救命干細胞。
??????? 不過(guò)，山中伸彌近期在接受《紐約時(shí)報》專(zhuān)訪(fǎng)時(shí)表示，人類(lèi)疾病種類(lèi)繁多，干細胞治療僅僅只能夠解決其中一小部分。一些疾病的發(fā)生是因為其中一種細胞失活，例如帕金森癥、心臟衰竭。對于這類(lèi)疾病的治療，常?？梢越柚杉毎夹g(shù)。但很多疾病涉及多種細胞的功能紊亂，這是干細胞不能解決的。
“亂世用重典”
??????? 2011年3月，財經(jīng)周刊曾以“干細胞黑市”報道了當時(shí)干細胞醫療的亂象，許多傳統手段無(wú)法醫治的疑難病癥，包括血液病、腎病、肝病、神經(jīng)性疾病、自閉癥等，都有醫院宣稱(chēng)可以用干細胞治療。市場(chǎng)上充斥著(zhù)各種違法診治行為，幾乎可以包治百病，憑空收取患者高額費用?！蹲匀弧冯s志自2009年以來(lái)，幾乎每年都會(huì )撰文批評中國的干細胞治療泛濫成災。
??????? 2015年7月，國家衛計委和食藥監總局聯(lián)合印發(fā)《干細胞臨床研究管理辦法（試行）》，再加上《干細胞臨床試驗研究基地管理辦法（試行）》和《干細胞制劑質(zhì)量控制和臨床前研究指導原則（試行）》，中國從監管層面正式探索干細胞行業(yè)的整體系統構建，并明確規定開(kāi)展干細胞臨床研究的醫療機構，不得向受試者收取干細胞臨床研究相關(guān)費用，不得發(fā)布或變相發(fā)布干細胞臨床研究廣告。
??????? “沒(méi)有經(jīng)過(guò)嚴格臨床試驗的干細胞治療技術(shù)直接用于人，存在巨大風(fēng)險?！睆氖赂杉毎夹g(shù)研究的博雅控股集團董事長(cháng)許曉椿對財新記者說(shuō)，當時(shí)只要會(huì )培養干細胞的實(shí)驗室，不少就在生產(chǎn)細胞用于臨床，就好比家里買(mǎi)個(gè)燒杯就開(kāi)始生產(chǎn)用于人的藥品，這是非常大的風(fēng)險。其實(shí)作為細胞類(lèi)藥物，就應該按照藥物的高質(zhì)量標準來(lái)管理?！爸袊钠髽I(yè)和科學(xué)家們應該高度自律?！彼f(shuō)。
??????? 2016年6月，國家衛計委和食藥監總局公布了首批通過(guò)備案的30家干細胞臨床研究機構，包括北京協(xié)和醫院、北大人民醫院、北醫三院等著(zhù)名醫院。2017年4月，國家監管部門(mén)開(kāi)放第二批醫療機構的備案申請，到11月又有72家醫院通過(guò)備案。目前中國可進(jìn)行干細胞臨床研究的機構已超過(guò)100家。
??????? 在徐國彤看來(lái)，國家能及時(shí)梳理干細胞醫療應用的管理，雖然短期內影響了干細胞產(chǎn)業(yè)和臨床研究的發(fā)展，但能規范發(fā)展干細胞儲存、制品研發(fā)及臨床試驗，有利于干細胞產(chǎn)業(yè)和干細胞醫學(xué)應用的長(cháng)期健康發(fā)展。
??????? “現在問(wèn)題是，雖然獲批的符合基本要求的醫院超過(guò)了100家，但備案的臨床研究項目還太少。一方面是說(shuō)起來(lái)很多干細胞臨床研究沒(méi)有地方做，一方面卻是申報的干細胞臨床研究項目不足?！彼f(shuō)。
曙光初現
??????? 中科院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所的戴建武研究員是該專(zhuān)項“人工組織器官構建”項目的首席科學(xué)家。目前他們的子宮壁再生生物材料已進(jìn)入多中心臨床研究階段，將為子宮壁損傷的不孕患者提供一種有效的治療手段。
??????? 戴建武透露，現在還在做多中心臨床試驗，采用的是患者自體干細胞，如果采用異體干細胞，就要把干細胞做成藥。目前國內還沒(méi)有干細胞制品類(lèi)藥物。在他看來(lái)，間充質(zhì)干細胞是最有希望的干細胞制品類(lèi)藥物，一方面來(lái)源豐富，臍帶、胎盤(pán)、脂肪中都有，另一方面間充質(zhì)干細胞特性大體相似，作用機理比較清楚，相對容易標準化。
??????? 另外，間充質(zhì)干細胞不僅具有較強的自我更新和多向分化能力，而且獲取方法簡(jiǎn)單、體外培養容易、免疫原性低且具有免疫調節作用。
??????? 干細胞治療眼病的前景看好，也是干細胞治療應用的突破口。例如角膜損傷或疾病的干細胞治療，最長(cháng)的已經(jīng)超過(guò)10年。角膜病的干細胞治療操作直觀(guān)而方便，療效觀(guān)察也容易。
??????? 干細胞治療肝硬化、肺纖維化等疾病的臨床研究也已開(kāi)展，并且應該取得較好的效果，科研論文也在陸續發(fā)表，都是比較有希望的項目。干細胞治療帕金森的臨床研究工作也有多家在開(kāi)展，但效果差別很大，有的好轉，有的則繼續惡化。
效果vs.安全
??????? 2017年6月，《自然》雜志曾經(jīng)報道了即將在中國開(kāi)展的首個(gè)使用人類(lèi)胚胎干細胞的臨床試驗。這次在河南省鄭州大學(xué)第一附屬醫院開(kāi)展的臨床試驗包括兩個(gè)項目，在第一項試驗中，醫生將向帕金森癥患者的腦中注射衍生自胚胎干細胞的神經(jīng)前體細胞；另一項試驗，將會(huì )把胚胎干細胞衍生的視網(wǎng)膜細胞移植到老年性黃斑變性患者的眼睛中。
??????? 中國科學(xué)院動(dòng)物研究所的周琪院士領(lǐng)導這兩項研究。他們共選出了十位與細胞庫中的胚胎干細胞匹配最好的患者，以減小患者排斥細胞的風(fēng)險。
??????? 由于考慮到胚胎干細胞的致癌性問(wèn)題尚未被學(xué)術(shù)界攻克，做藥出身的許曉椿為博雅控股集團干細胞研究選擇的重點(diǎn)，還是以成體干細胞為主，具體來(lái)說(shuō)包括了造血干細胞和間充質(zhì)干細胞。
??????? 目前，博雅控股集團在美國已經(jīng)有細胞藥物被批準上市，有的干細胞治療已經(jīng)在美國進(jìn)入二期、三期臨床，三期臨床的干細胞臨床治療是針對外周血管炎導致的下肢病變，一種利用自體細胞治療難愈性創(chuàng )傷的細胞類(lèi)產(chǎn)品已經(jīng)被美國食品藥品監督管理局（Food?and?Drug?Administration，FDA）批準上市，并獲得美國政府每例病人1141美元的補貼。
??????? “我們尚沒(méi)有推動(dòng)胚胎干細胞進(jìn)入臨床，因為還沒(méi)有充分證據證明胚胎干細胞能夠克服畸胎瘤的安全性問(wèn)題。因此我們從事的是更為安全的成體干細胞研究和應用。未來(lái)如果胚胎干細胞的安全性問(wèn)題可以解決的話(huà)，會(huì )有不少前途?！痹S曉椿說(shuō)。
??????? 當然許曉椿并不反對當前科學(xué)家對于胚胎干細胞進(jìn)行研究?！案鱾€(gè)實(shí)驗室的策略不同，現在技術(shù)不成熟未必代表未來(lái)成不了?！彼榻B，從事胚胎干細胞并獲得成功的企業(yè)不多，好幾個(gè)早年從事該領(lǐng)域研究和臨床應用的企業(yè)都已破產(chǎn)或者轉型。
??????? “當時(shí)發(fā)表的學(xué)術(shù)論文很多，但科學(xué)上的成功并沒(méi)能最終變成成功的藥物?！彼f(shuō)，“科學(xué)研究和臨床應用是有區別的，安全性是一個(gè)重要因素，很多學(xué)術(shù)性的問(wèn)題在科學(xué)上有著(zhù)重要意義，但這和在臨床上是否安全和有效是兩碼事?！?/p>
??????? 戴建武也未嘗試過(guò)胚胎干細胞治療，在他看來(lái)，胚胎干細胞的定向分化問(wèn)題仍未解決?！安荒芏ㄏ蚍只商囟毎?，本身就是一個(gè)風(fēng)險?？茖W(xué)家也在研究如何幫助定向分化，但發(fā)現越做，要改進(jìn)的地方越多?！?/p>
如何走出實(shí)驗室
??????? 從上世紀90年代在美國華盛頓大學(xué)醫學(xué)院學(xué)習和研究開(kāi)始，許曉椿專(zhuān)注的領(lǐng)域包括骨髓移植和T細胞免疫，后來(lái)到輝瑞公司從事藥物研發(fā)，在自己創(chuàng )辦博雅控股集團后，走的依然是藥物研發(fā)的高標準?！凹毎委煵皇呛?jiǎn)單的實(shí)驗室技術(shù)，而是一個(gè)細胞類(lèi)藥物，既然是給人使用，從質(zhì)量標準角度就應該作為藥品管理?！?/p>
??????? 而在他看來(lái)，現在干細胞領(lǐng)域面臨的問(wèn)題，就是雖然從事藥品研究的人對藥物的質(zhì)量標準已經(jīng)有了長(cháng)期形成的標準概念，但從事細胞治療產(chǎn)業(yè)的，包括干細胞和免疫治療研究的，代表著(zhù)一種新的領(lǐng)域，大部分該領(lǐng)域的人員和機構并沒(méi)有藥物質(zhì)量標準這個(gè)概念?！皩?shí)驗室技術(shù)的易得性，大大降低了進(jìn)入細胞治療這個(gè)行業(yè)的門(mén)檻?！?/p>
??????? 但現實(shí)情況是，從美國FDA監管部門(mén)的角度，目前對于干細胞治療仍然實(shí)行類(lèi)似于藥物一樣嚴格的標準?！皬膶?shí)驗室標準到臨床標準的差別很大?！彼f(shuō)，干細胞醫療最大的挑戰，就是過(guò)度相信實(shí)驗室的成果不經(jīng)過(guò)嚴格的臨床試驗就能夠直接變成干細胞藥物。
??????? 澳大利亞、美國、韓國和加拿大四個(gè)國家已有干細胞藥物獲得批準，國內尚無(wú)一例。許曉椿認為，未來(lái)會(huì )有越來(lái)越多的細胞類(lèi)藥物被批準，而細胞治療需要關(guān)注的另一個(gè)問(wèn)題是專(zhuān)利保護問(wèn)題，“如果沒(méi)有形成專(zhuān)利保護的機制，那么一個(gè)再好的行業(yè)，也會(huì )成為山寨成風(fēng)，劣幣驅逐良幣的惡性競爭市場(chǎng)”。
??????? 而對于相對比較安全的間充質(zhì)干細胞領(lǐng)域，戴建武介紹，也存在一些問(wèn)題?！坝行┰囼炐Ч幻黠@，很難重復。而且很多臨床試驗不是按照多中心、隨機對照做的，因為這樣做成本太高，比做藥要貴得多，許多公司都不愿意做?！?/p>
??????? 以他們在南京鼓樓醫院的臨床試驗為例，近200個(gè)病人就要花上千萬(wàn)元?，F在戴建武最大的憂(yōu)慮，是課題花了國家大量的投入，也產(chǎn)生了一些成果，但如何幫助更多的病人，大規模的干細胞專(zhuān)項支持了眾多的干細胞臨床研究，到底能走多遠、出口在哪、最后產(chǎn)品在哪里，還是個(gè)大問(wèn)號。
??????? “我們做臨床研究的每一個(gè)入組病例，病人必須知情免費，我們都要自己貼錢(qián)，做的再多就沒(méi)錢(qián)了。我們考慮，企業(yè)能否接過(guò)去。但是企業(yè)需要支持取證、推廣，多少企業(yè)愿意走這么長(cháng)的道路，它們更喜歡成分效果非常明確的化學(xué)藥?！彼f(shuō)，這樣最后又回到一個(gè)怪圈，國家的項目花了那么多錢(qián)，但能入組的病人非常有限，可能還有數百萬(wàn)病人等著(zhù)?！案杉毎委煴仨氉龀伤?，但做成藥的道路怎么走，感覺(jué)前途就渺茫，企業(yè)就不敢把真金白銀放進(jìn)去”。
??????? 目前，國外已經(jīng)有些產(chǎn)品，包括韓國、日本、美國都有。戴建武感覺(jué)，國外的投資者愿意做長(cháng)線(xiàn)投資的人還是比較多，國內的投資者恨不得明年就賺個(gè)大金娃娃。在他看來(lái)，怎么把成果變成產(chǎn)品，有很多需要磨合的東西。任何一個(gè)干細胞的藥，成本要非常高。
??????? 細胞治療剛起步，價(jià)格都很昂貴，但積極意義是研究人員找到了其他方法無(wú)法治療的新方法。戴建武希望能夠有針對干細胞治療的引導基金，“不是給了課題就夠了”。
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