——訪(fǎng)北京大學(xué)分子醫學(xué)研究所客座教授、博雅干細胞集團董事長(cháng)許曉椿
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干細胞技術(shù)的應用與發(fā)展一直被認為是前沿醫學(xué)領(lǐng)域。最近，一場(chǎng)圍繞著(zhù)干細胞技術(shù)的學(xué)術(shù)辯論正在悄悄地展開(kāi)。辯論的焦點(diǎn)集中在，傳統的臍帶血保存是否有意義？新的胎盤(pán)干細胞技術(shù)是否能夠有大的突破？幾乎與此同時(shí)，在干細胞的姊妹領(lǐng)域，隨著(zhù)中國首例純種克隆藏獒成功和中國首家商業(yè)化克隆企業(yè)“博雅秀巖生命科學(xué)研究院”的誕生，動(dòng)物克隆技術(shù)正快速從實(shí)驗室研發(fā)走向商業(yè)應用。
上述兩個(gè)事件的聚焦點(diǎn)都與一家總部設立在無(wú)錫的國內領(lǐng)先的干細胞生物技術(shù)企業(yè)有關(guān)。這家名為博雅干細胞集團的企業(yè)雖然成立至今只有五年的歷史，但卻寫(xiě)下了一段高速發(fā)展的輝煌歷史。五年來(lái)，博雅從當初的一家企業(yè)發(fā)展到27家全資和控股的集團企業(yè)，涉及干細胞與再生醫學(xué)、新藥研發(fā)、疾病模式研究、腫瘤生物治療、基因港、健康管理、生物制造、感知醫療等八個(gè)核心領(lǐng)域，不僅吸引了一大批全球頂級的科學(xué)家團隊加盟，而且獲得了多項各類(lèi)獎勵。2012年底，成立僅三年的博雅憑借其強大的技術(shù)實(shí)力和品牌影響力，同小米手機一起成為中國最年輕的“CCTV年度品牌”獲獎企業(yè)。
就當前干細胞行業(yè)的一些熱點(diǎn)問(wèn)題，博雅干細胞集團董事長(cháng)許曉椿博士接受了記者的采訪(fǎng)。許曉椿是美國華盛頓大學(xué)醫學(xué)院的免疫學(xué)博士，北京大學(xué)分子醫學(xué)研究所的客座教授。
《中國科學(xué)報》：什么是臍帶血和胎盤(pán)干細胞的爭論？
許曉椿：這是關(guān)于臍帶血和胎盤(pán)干細胞哪種更有用的爭論，其實(shí)相當于干細胞的“4G”時(shí)代之爭。臍帶血很多人早就知道了。但是我們最大的一個(gè)誤區就是，很多人誤以為“臍帶血就是干細胞”，這是一個(gè)非常大的誤區。臍帶血是新生兒圍產(chǎn)組織的一部分，實(shí)際上來(lái)源于臍帶血的干細胞大概占圍產(chǎn)組織所有干細胞的5%。而圍產(chǎn)組織不僅包括臍帶血，還包括了胎盤(pán)和臍帶。來(lái)自于臍帶的干細胞，大概占圍產(chǎn)組織干細胞的5%~10%；而來(lái)自于胎盤(pán)的干細胞占剩下的85%~90%。
臍帶血干細胞雖然發(fā)現得最早，并且1992年世界上就有了第一家臍帶血干細胞庫，但是隨著(zhù)技術(shù)的發(fā)展，它的應用局限性也逐漸體現出來(lái)。它的最主要的局限性在于它的細胞量不足。而胎盤(pán)干細胞作為一種新的技術(shù)，雖然發(fā)現的時(shí)間上比臍帶血干細胞晚了差不多十年，但胎盤(pán)里的干細胞不僅細胞量非常大，它的臨床應用領(lǐng)域有大大超過(guò)臍帶血干細胞應用的趨勢。就好比我們的移動(dòng)通訊技術(shù)，3G的帶寬遠遠不如于4G，4G通訊技術(shù)雖然出現得晚，但是4G技術(shù)必將取代3G。
《中國科學(xué)報》：臍帶血干細胞有用嗎，在應用中存在什么問(wèn)題？
許曉椿：臍帶血干細胞在一部分疾病治療領(lǐng)域是有用的。臍帶血中的干細胞主要是造血干細胞，它能夠有效地治療一部分血液性疾病，但它最主要的問(wèn)題就是細胞數量的問(wèn)題。由于來(lái)自臍帶血，而新生兒臍帶血的總量很少，所以使用時(shí)量往往不夠。一份臍帶血通常只能支持一個(gè)體重20~30kg以?xún)鹊男『?。第二個(gè)問(wèn)題是，針對先天性遺傳病是否能夠使用的問(wèn)題。由于20~30kg以?xún)瓤隙ㄊ切『?，而小孩在使用過(guò)程中，若有先天性的遺傳病就不能使用。第三個(gè)問(wèn)題是臍帶血造血干細胞的使用和骨髓干細胞的使用一樣，需要配型，而配型的成功率非常低。以上三個(gè)主要問(wèn)題最主要的就是量不夠的問(wèn)題。
以往是如何解決臍帶血量不夠的問(wèn)題的呢？過(guò)去要解決成人使用量不夠時(shí)，采用的方法就是把3份或者4份不同的臍帶血混在一起使用。國內主要的臍血庫在過(guò)去都采用這個(gè)方法。但是這又造成了另一個(gè)大的問(wèn)題。歐盟骨髓移植協(xié)會(huì )（EBMT）的執行主席Dominique?Farge-Bancel?2013年在全球極具權威性的一本雜志Blood上發(fā)表了一篇里程碑式的研究。Farge-Bancel對歐盟過(guò)去12年內作的778個(gè)臍帶血移植病人做了一個(gè)回顧性研究，這778個(gè)病人都使用了3~4份的臍帶血混合應用。但在12年以后的跟蹤研究發(fā)現，這些病人中5%得了嚴重自身免疫性疾病，其中又有6名病人死于嚴重的自身免疫性疾病。這從免疫學(xué)角度也能理解，把幾個(gè)不同人的免疫系統混合在同一個(gè)人的體內，是非常容易造成免疫混亂的。這項重要的研究強調，臍帶血干細胞量不夠的問(wèn)題，是不能簡(jiǎn)單地通過(guò)幾份不同的臍帶血混合使用來(lái)解決的！這是一個(gè)非常大的問(wèn)題，打個(gè)比方就如同移動(dòng)通信中的3G帶寬問(wèn)題。
《中國科學(xué)報》：為什么胎盤(pán)干細胞有更大的應用價(jià)值？
許曉椿：胎盤(pán)干細胞的出現較臍帶血干細胞晚了差不多十年。但是由于胎盤(pán)組織很大，它里面分離出來(lái)的干細胞的細胞量通常在臍帶血的十倍以上。胎盤(pán)的另外一個(gè)非常重要的特性是，胎盤(pán)是一個(gè)免疫特區。人體內總共有4個(gè)免疫特區，包括角膜、大腦、男性的睪丸和女性的胎盤(pán)。胎盤(pán)是隔離媽媽和懷孕寶寶的一個(gè)免疫隔離帶。媽媽之所以不對小孩產(chǎn)生免疫排斥，就是因為在胎盤(pán)這個(gè)免疫特區里面，胎盤(pán)干細胞和胎盤(pán)的其他細胞有一個(gè)控制免疫反應的作用。因此，胎盤(pán)組織中分離出來(lái)的干細胞，它通常不僅免疫原性很弱，同時(shí)對免疫還有一個(gè)調控作用。這就給胎盤(pán)干細胞的應用提供了一個(gè)非常大的發(fā)展空間：一是胎盤(pán)干細胞可以直接服務(wù)于母親和小孩；二是由于胎盤(pán)干細胞的免疫原性非常弱和免疫調控作用，它甚至可以惠及家族成員。當然對于具體某一種疾病，我們不能一概而論。具體哪一種疾病還要針對這種疾病，要根據主治醫生或者現有的臨床方案的要求來(lái)執行。
目前，全球已經(jīng)批準了八種干細胞治療，其中只有兩個(gè)是和臍帶血相關(guān)的，其他六個(gè)被批準的都是與胎盤(pán)和臍帶間充質(zhì)干細胞相關(guān)的。通過(guò)查詢(xún)美國國立健康研究院全球臨床數據庫，可以發(fā)現全球現在有接近4500個(gè)已經(jīng)注冊的干細胞臨床試驗，而其中只有不到900個(gè)是和臍帶血相關(guān)的臨床試驗，其余的80%都是和間充質(zhì)干細胞，也就是胎盤(pán)臍帶相關(guān)的臨床應用研究。臍帶血應用的重點(diǎn)仍然在血液性疾病，有它獨特的一些優(yōu)勢，但是在很多其他疾病領(lǐng)域，如軟骨修復、神經(jīng)干細胞的誘導分化等，胎盤(pán)和臍帶間充質(zhì)干細胞的應用要遠遠大于臍帶血干細胞的應用，這也是一個(gè)國際上的行業(yè)發(fā)展大趨勢。
《中國科學(xué)報》：您是如何看待干細胞“4G”時(shí)代之爭的？
許曉椿：任何新的技術(shù)產(chǎn)生都會(huì )挑戰原有老的技術(shù)應用，任何新的技術(shù)和老的技術(shù)都會(huì )有既得利益者和行業(yè)技術(shù)領(lǐng)先者之爭。就像3G通訊技術(shù)和4G通訊技術(shù)。3G當時(shí)取代2G時(shí)代也一樣。老的技術(shù)當然存在一個(gè)優(yōu)勢，那就是因為出現得更早，往往成熟度會(huì )略高，但是它的局限性使得它往往會(huì )被新的技術(shù)所取代。這是技術(shù)發(fā)展的一個(gè)趨勢、一個(gè)潮流。
干細胞移植，最早使用的是上世紀五六十年代的骨髓干細胞移植。在過(guò)去的60年中，干細胞的分離和應用也出現了大量新的技術(shù)、新的方案。在臍帶血和胎盤(pán)干細胞也是一樣的道理。所以干細胞的“4G”時(shí)代之爭，就是如同圍繞帶寬，圍繞原有技術(shù)局限性的一場(chǎng)技術(shù)革命、一場(chǎng)技術(shù)發(fā)展。胎盤(pán)干細胞在國際上有國際胎盤(pán)干細胞協(xié)會(huì )，專(zhuān)門(mén)發(fā)展、推動(dòng)該領(lǐng)域的基礎和臨床應用。這是一個(gè)全球都在關(guān)注的領(lǐng)域。
《中國科學(xué)報》：為什么干細胞行業(yè)要堅持高標準？
許曉椿：我們認為行業(yè)標準對于中國干細胞事業(yè)非常重要，這是百姓需要關(guān)注的第一個(gè)要素。因為它直接影響到我們的健康，關(guān)系到我們行業(yè)未來(lái)的發(fā)展。
在國際上，美國血庫標準即AABB標準，是目前干細胞行業(yè)領(lǐng)域公認的最高的標準。它有點(diǎn)類(lèi)似于我們藥品生產(chǎn)過(guò)程中的GMP標準。早期，中國所有的制藥廠(chǎng)沒(méi)有人講GMP，中國制藥沒(méi)有標準。中國20世紀80年代引進(jìn)了GMP概念，并于1988年頒布了第一版GMP標準，開(kāi)始在藥品生產(chǎn)中實(shí)施?，F在我們再看，整個(gè)制藥行業(yè)中，如果沒(méi)有達到GMP標準都沒(méi)有資格生產(chǎn)藥物，因為生產(chǎn)出的藥品是有害的、有風(fēng)險的。
在干細胞領(lǐng)域我們在長(cháng)期致力于推動(dòng)行業(yè)要實(shí)行標準化，我們要推動(dòng)我們的標準與國際接軌。如果企業(yè)閉關(guān)自守，不僅不遵守這樣的行業(yè)標準，還排斥這樣的標準，以為自己做得已經(jīng)夠好了，就可能會(huì )出現大規模的污染事件。最近幾年，上海的某臍血庫就發(fā)生過(guò)大規模的污染門(mén)事件，導致干細胞行業(yè)整個(gè)名聲都受到了非常大的負面影響，這就是不遵守高質(zhì)量標準的一個(gè)害處。
《中國科學(xué)報》：干細胞行業(yè)未來(lái)發(fā)展趨勢是什么？
許曉椿：干細胞研究與應用已經(jīng)成為全球生命科學(xué)領(lǐng)域的焦點(diǎn)和一個(gè)高速發(fā)展的前沿醫學(xué)領(lǐng)域，2012年諾貝爾醫學(xué)獎也授予了干細胞領(lǐng)域。干細胞行業(yè)的發(fā)展正在朝著(zhù)標準化、規范化、規?；较虬l(fā)展。?中國的干細胞企業(yè)如果想要形成更大的影響力，必須與國際標準接軌，必須做追求技術(shù)領(lǐng)先型的企業(yè)。在這個(gè)發(fā)展過(guò)程中，不斷地會(huì )有新的技術(shù)去挑戰和替代原有的技術(shù)，胎盤(pán)干細胞技術(shù)的應用就是一個(gè)縮影，它對臍帶血干細胞技術(shù)的挑戰就是干細胞行業(yè)的未來(lái)發(fā)展的趨勢之一。也就是說(shuō)，今后將不斷會(huì )有新的技術(shù)、更好的技術(shù)來(lái)推動(dòng)整個(gè)行業(yè)的應用。對于中國干細胞未來(lái)行業(yè)的發(fā)展，我們希望是越來(lái)越規范，越來(lái)越標準，而不僅僅是依靠行政許可來(lái)評判一家行業(yè)是否是領(lǐng)先型機構。
《中國科學(xué)報》：博雅為什么會(huì )進(jìn)入克隆領(lǐng)域，干細胞技術(shù)和克隆技術(shù)有什么關(guān)系嗎？
許曉椿：博雅干細胞是一家技術(shù)領(lǐng)先型企業(yè)。我們一直關(guān)注的是行業(yè)里面最領(lǐng)先的技術(shù)和標準。比如說(shuō)在干細胞領(lǐng)域，博雅是率先推出產(chǎn)品全生命周期監控和溯源BACCS系統的，是行業(yè)中最早推動(dòng)自動(dòng)化實(shí)驗系統的，也是行業(yè)中最早推動(dòng)國際化標準認證的。目前博雅干細胞仍是中國干細胞行業(yè)中唯一一家通過(guò)國際AABB標準、世界衛生組織NRL標準雙重國際認證的臨床級干細胞庫，在行業(yè)標準上走在了前列。在博雅的影響下，我們非常高興地看到國內一些相關(guān)企業(yè)正在迎頭趕上。目前國內通過(guò)國際AABB?標準認證的企業(yè)已經(jīng)達到了3家。
干細胞和克隆的關(guān)系是什么呢？如果說(shuō)干細胞技術(shù)是一個(gè)大樹(shù)的話(huà)，克隆技術(shù)就是從干細胞技術(shù)上分支出來(lái)的一個(gè)姊妹技術(shù)。在克隆技術(shù)領(lǐng)域，很多家全球領(lǐng)先的團隊和機構都曾經(jīng)和博雅有過(guò)非常緊密的合作，其中包括克隆羊之父伊恩·威爾默特。博雅在克隆技術(shù)上更是遙遙領(lǐng)先。中國的首例純種克隆藏獒前不久剛在博雅誕生，這其實(shí)是代表著(zhù)博雅對技術(shù)卓越性的不斷追求。目前，博雅旗下的博雅秀巖是全球唯一一家擁有犬類(lèi)克隆技術(shù)的企業(yè)，目前國內還沒(méi)有任何一家干細胞企業(yè)具備我們這樣的領(lǐng)先技術(shù)。
《中國科學(xué)報》：博雅首例克隆藏獒成功的意義是什么？
許曉椿：首例克隆藏獒成功是一個(gè)標志性事件。藏獒本身就有它的意義，它是中國獨有的稀有犬類(lèi)物種，局限于中國的青藏高原。而且隨著(zhù)時(shí)間的發(fā)展，純種藏獒的數量將越來(lái)越少，今后可能會(huì )消失。純種藏獒的克隆成功展示了博雅的技術(shù)領(lǐng)先性。
克隆技術(shù)又叫無(wú)性繁殖技術(shù)。植物的無(wú)性繁殖技術(shù)我們已經(jīng)運用了三十多年，我們吃的草莓、木瓜、無(wú)籽西瓜、香蕉等，很多我們日常接觸的水果、糧食都應用了植物的無(wú)性繁殖技術(shù)。我們首例純種克隆藏獒的成功，標志著(zhù)動(dòng)物無(wú)性繁殖技術(shù)就如同植物無(wú)性繁殖技術(shù)一樣，從實(shí)驗室技術(shù)走向了成熟的商業(yè)化應用。隨著(zhù)時(shí)間的推移，我們會(huì )在這個(gè)干細胞技術(shù)的姊妹領(lǐng)域有更多的應用。
新的技術(shù)一定會(huì )不斷取代老的技術(shù)，我們的克隆技術(shù)就像胎盤(pán)干細胞技術(shù)一樣也日趨成熟。就如同4G會(huì )取代3G一樣，博雅作為技術(shù)領(lǐng)先型企業(yè)，我們所追求的就是技術(shù)卓越性和技術(shù)領(lǐng)先性。
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