2019年, CAR-T治療早已不是一個(gè)陌生的名詞。早在2017年8月,FDA就已經(jīng)批準諾華的Kymriah?與Kite制藥(已被吉利德收購)的Yescarta?兩款CAR-T療法上市。
然而過(guò)了一年半時(shí)間,卻仍未見(jiàn)有新的CAR-T療法獲批上市,究竟是什么原因導致當下CAR-T療法“研究多、產(chǎn)品少”的局面?研發(fā)企業(yè)又應該從怎樣的角度突破?帶著(zhù)這些問(wèn)題,生物谷采訪(fǎng)了博雅控股集團的董事長(cháng)——許曉椿博士。
許曉椿博士畢業(yè)于美國華盛頓大學(xué)醫學(xué)院,2009年創(chuàng )立博雅控股集團至今,始終專(zhuān)注于生命科學(xué),見(jiàn)證了中國細胞產(chǎn)業(yè)的崛起和突破。許曉椿博士告訴記者:“一款CAR-T產(chǎn)品需要考量的因素有很多,包括療效、產(chǎn)品價(jià)格、產(chǎn)能產(chǎn)量,此外還有國家政策、保險覆蓋率等等,這些都會(huì )影響CAR-T產(chǎn)品的研發(fā)和上市?!?/p>
許曉椿博士認為“中國做CAR-T研發(fā)的公司并不少,但有一個(gè)環(huán)節非常重要卻經(jīng)常被忽視--那就是生產(chǎn)工藝?!?/p>
CAR-T產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的瓶頸與挑戰
許曉椿博士認為,目前更多企業(yè)僅聚焦于CAR-T療法的前端靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)。然而CAR-T細胞治療產(chǎn)品由于其特殊性,對GMP和工藝效率有著(zhù)極高要求。
首先,生產(chǎn)成本昂貴。CAR-T細胞療法是在體外人工改造患者的T細胞,使其表達能夠特異識別腫瘤細胞表面靶點(diǎn)的受體,然后再回輸到患者體內發(fā)揮抗腫瘤作用,這種療法可謂“私人訂制”,從收集免疫細胞,到實(shí)驗室基因改造,再到回輸給患者,整個(gè)過(guò)程耗時(shí)且復雜。
除此之外,還需考慮CAR-T細胞的質(zhì)檢成本、細胞產(chǎn)品GMP廠(chǎng)房運營(yíng)成本等,這些因素均與生產(chǎn)工藝息息相關(guān),并導致落地價(jià)格居高不下。
以美國的兩款CAR-T產(chǎn)品為例,諾華與Kite的CAR-T定價(jià)分別為47.5與37.3萬(wàn)美元,這兩款產(chǎn)品第一年累計收入不到2.5億美元,高昂的價(jià)格限制了其市場(chǎng)潛力。
其次,質(zhì)量難以把控。CAR-T細胞的制造過(guò)程囊括了T細胞分離純化、基因編輯、體外擴增、冷鏈運輸及細胞回輸等步驟,制造過(guò)程復雜,對質(zhì)量把控要求高。Kite公司從提取患者細胞,到CAR-T細胞回輸進(jìn)患者體內,大約需要16-18天,而諾華的制備時(shí)間為22-29天。這個(gè)過(guò)程不僅需要把控時(shí)間,還需要保證產(chǎn)品的活性、穩定性和一致性。
同時(shí),患者細胞質(zhì)量也會(huì )影響CAR-T產(chǎn)品的療效。若患者接受前期化療,或本身疾病癥狀嚴重,則將導致無(wú)法收集足夠的T細胞?;颊咦陨鞢D4+與CD8+T細胞的比例可能會(huì )影響CAR-T產(chǎn)品的療效。除此之外,細胞純度對產(chǎn)品的影響也不容小覷。若T細胞在進(jìn)行CAR-T轉染時(shí)混入B細胞的雜質(zhì),將導致患者對CAR-T療法產(chǎn)生抗性。
由此可見(jiàn),CAR-T療法作為一款產(chǎn)品進(jìn)行開(kāi)發(fā)時(shí),如何從科研實(shí)驗室走向質(zhì)量可控的生產(chǎn)流程、如何低成本高質(zhì)量的規?;a(chǎn),是目前最大的挑戰。
產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn),自動(dòng)化制造是關(guān)鍵
目前,多數企業(yè)在生產(chǎn)中使用的是傳統的Ficoll分離法和磁珠分離法,因而導致CAR-T生產(chǎn)中生產(chǎn)成本高、效率低且質(zhì)量難以把控等問(wèn)題。針對這些問(wèn)題,博雅建立了新一代CAR-TXpress?平臺,改良生產(chǎn)工藝,既無(wú)需使用化學(xué)制劑Ficoll,又完全脫離了對磁珠的依賴(lài),同時(shí)能夠實(shí)現免疫細胞手工分離流程自動(dòng)化,是第一條規?;疌MC自動(dòng)化制備工藝管線(xiàn)。
CAR-TXpress?平臺主要包括自動(dòng)化單個(gè)核細胞分離系統X-LAB?、細胞純化系統X-BACS?、封閉式細胞清洗與制劑系統X-WASH?以及全自動(dòng)液氮存儲系統BioArchive?。該平臺覆蓋了細胞分離、純化、洗滌及制劑等自動(dòng)化、封閉式細胞制造工藝的多個(gè)環(huán)節,能夠滿(mǎn)足治療性細胞生產(chǎn)所需的高質(zhì)量要求,并提高了CAR-T細胞治療的商業(yè)可行性。
以X-LAB?為例,它是一種半自動(dòng)化、封閉式、無(wú)菌的單個(gè)核細胞分離系統,采用不同細胞組分的不同密度系數進(jìn)行物理分離,可從骨髓、臍帶血和外周血(包括白細胞提取物)中高效、可靠地回收目標細胞群。它的細胞回收率及細胞活性均保持在90%以上,并可同步分離4份樣本,分離時(shí)間僅需45分鐘。與傳統Ficoll分離法相比,X-LAB?系統不再需要其他外源試劑的輔助,單核細胞回收率以及工藝穩定性也得到了顯著(zhù)的提升。
而X-BACS?則采用浮力分離法,利用帶有特異性抗體的微泡從復雜的細胞混合物中分離出特定細胞。當靶細胞與微泡特異性結合后通過(guò)浮力作用上浮,離心分離后收集靶細胞層并從微泡中釋放細胞,便可獲得高純度的靶細胞。該方法分離出的細胞群純度及存活率均約95%,回收率可達80%,分離時(shí)間僅需45-60分鐘。市場(chǎng)反饋,相較于傳統的磁珠分離法,浮力分離法在使用后無(wú)磁珠殘留,并且細胞回收率和純度有明顯提高。因為這些優(yōu)勢,許多高校、企業(yè)、醫院、科研單位的實(shí)驗室負責人,都十分有興趣嘗試。
“X-LAB?和X-BACS?包含著(zhù)我們的客戶(hù)最感興趣的兩個(gè)技術(shù)環(huán)節,他們一直反復問(wèn)詢(xún)我們,真的可以不用Ficoll和磁珠嗎?那是如何實(shí)現細胞分離的?因為以往大家擁有的選擇一直太單一,直到博雅為市場(chǎng)提供了新選項?!霸S曉椿博士笑稱(chēng),同時(shí),他也告訴我們:“CAR-TXpress?平臺在每一個(gè)細胞生產(chǎn)環(huán)節都有不同的創(chuàng )新,模塊化地靈活地組成一整條生產(chǎn)線(xiàn),能夠將大規模生產(chǎn)的效率提高4-5倍,并縮短了處理所需的時(shí)間,提供了更好的優(yōu)化途徑?!痹S曉椿博士為介紹道,“這一系列產(chǎn)品具有改革細胞制造的潛力,能夠滿(mǎn)足細胞治療研究與開(kāi)發(fā)階段以及大規模商業(yè)化生產(chǎn)階段的不同需求,為市場(chǎng)提供了一種高質(zhì)量、低成本的自動(dòng)化細胞制造的新選擇?!?/p>
目前,雖然絕大多數CAR-T的研究仍處于臨床前或臨床早期階段,但其治療潛力仍被大家所公認。然而其生產(chǎn)制備成本過(guò)高,導致價(jià)格昂貴,對于患者來(lái)說(shuō)難以負擔,對于企業(yè)來(lái)說(shuō),也無(wú)法獲得更高的銷(xiāo)量。許曉椿博士認為,這項新技術(shù)不僅推動(dòng)著(zhù)細胞治療中生產(chǎn)工藝的迭代,還有望通過(guò)節省生產(chǎn)成本,降低患者治療費用。
因此,自動(dòng)化的細胞制造工藝既能滿(mǎn)足監管機構對藥品制備的要求,又能在大規模產(chǎn)業(yè)生產(chǎn)條件下降低生產(chǎn)成本。正如許曉椿博士所說(shuō),自動(dòng)化生產(chǎn)是未來(lái)趨勢,優(yōu)化生產(chǎn)工藝才能使企業(yè)在競爭中立于不敗之地。
攜手并進(jìn),共同推動(dòng)細胞治療產(chǎn)業(yè)發(fā)展
細胞治療作為一種突破性的新型治療方式,許多國家都在加緊布局,中國的CAR-T行業(yè)快速發(fā)展,目前開(kāi)展的臨床研究數量居全球第二,未來(lái)有望彎道超車(chē),步入國際CAR-T領(lǐng)域第一梯隊。然而接下來(lái)行業(yè)發(fā)展的關(guān)鍵,就是如何低成本、標準化地規?;a(chǎn)。解決CAR-T大規模制備的瓶頸,就能直擊企業(yè)痛點(diǎn),進(jìn)而推動(dòng)行業(yè)的發(fā)展。博雅正是從這個(gè)角度出發(fā),從細胞治療發(fā)展初期就決定通過(guò)細胞自動(dòng)化技術(shù)來(lái)幫助企業(yè)的成長(cháng)。
十年來(lái),博雅控股集團一直專(zhuān)注于干細胞和細胞治療產(chǎn)業(yè),以研究驅動(dòng)發(fā)展,始終堅持創(chuàng )新。如何讓更多的患者受益于技術(shù)的發(fā)展,是博雅致力于細胞自動(dòng)化工藝的根本動(dòng)力?,F如今,博雅已發(fā)展成為行業(yè)內的風(fēng)向標。
“我們希望以合作共贏(yíng)的模式,幫助中國其他企業(yè)走向全球?!痹S曉椿博士說(shuō)道,“我們希望通過(guò)工藝的改進(jìn),幫助企業(yè)優(yōu)化生產(chǎn)工藝,降低生產(chǎn)成本,提高產(chǎn)品質(zhì)量,最終使CAR-T細胞治療的價(jià)格達到患者可接受的范圍?!?/p>
創(chuàng )業(yè)十載,砥礪前行。致力于人類(lèi)健康的改善,是博雅的一直以來(lái)堅守的初心,也是其追逐的愿景。許曉椿博士表示,未來(lái)博雅將繼續站在生命科學(xué)技術(shù)的最前沿,通過(guò)全新的合作共贏(yíng)的模式,推動(dòng)中國醫藥行業(yè)發(fā)展,進(jìn)一步完善生產(chǎn)工藝與質(zhì)量控制,造福更多患者。
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